专利名称：含有硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗血小板药物硫酸氢氯吡格雷的晶体颗粒及其制备方法，以及含有该 硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制剂及其制备方法。
背景技术：
氯吡格雷是具有下述结构的众所周知的一种血小板抑制剂。 US4847265中报道通过氯吡格雷抑制血小板的聚集，可以减少动脉栓塞的机会，有 效预防和治疗动脉粥样硬化和心脏病等疾病。氯吡格雷是一种粘稠的油状物，为了更适于 制剂，氯吡格雷是以成盐的形式在制剂中使用，如氯吡格雷硫酸氢盐，在中国命名为硫酸氢 氯吡格雷以及氯吡格雷苯磺酸盐等。硫酸氢氯吡格雷，具有下述结构式 目前，制成氯吡格雷硫酸氢盐形式给药的硫酸氢氯吡格雷片在全球以商品名 Plavix 出售。该药每片含硫酸氢氯吡格雷98mg，折算为活性成分氯吡格雷是75mg。氯吡格 雷的右旋异构体为其活性形式，具有抑制血小板聚集的作用，而氯吡格雷左旋异构体没有 抑制血小板聚集的作用，甚至具有一定毒性。氯吡格雷右旋异构体不稳定，容易转化生成没 有药学活性的氯吡格雷左旋异构体(即USP描述氯吡格雷片项中的杂质C (R) - (2-氯-苯 基)-(6，7- 二氢-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)-乙酸甲酯)，同时氯吡格雷也容易水 解生成氯吡格雷酸(即USP描述氯吡格雷片项中的杂质A (+) - (2-氯-苯基)-(6，7- 二 氢-4H-噻吩并[3，2-C]吡啶-5-基)乙酸)。氯吡格雷是棕黄色粘稠液体，虽然其成盐后 如硫酸氢氯吡格雷是晶体粉末，但仍然有很强的静电，这导致在固体制剂压片时很容易粘 冲导致生产不能顺利进行。解决粘冲的最有效的方法就是加入润滑性好的硬脂酸镁，硬脂 富马酸钠等碱性润滑剂，但在药物储存中，此类碱性润滑剂会迅速促进杂质A和杂质C的生 成，尤其在高温和潮湿的环境中。此外，可以加入抗粘剂微粉硅胶或二氧化硅，但微粉硅胶 和二氧化硅有很强的吸湿性，在水分存在的条件下，降解产物杂质A会大量增加。因此，对 于硫酸氢氯吡格雷的制剂，同时抑制杂质A和杂质C的生成而且还要顺利实现工业化是非常困难的。多年来不断有研究者试图解决该问题。EP1310245公开了一种氯吡格雷硫酸氢盐片，以硬脂酸锌、硬脂酸或硬脂富马酸钠 为润滑剂。W02007/091279A1公开了一种以山嵛酸甘油酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸氢 盐制剂。CN200610063151. 7公开了甘油棕榈酸硬脂酸酯为润滑剂的稳定的氯吡格雷硫酸 氢盐制剂，以及加入3. 3-4. 8%比例的微粉硅胶和采用研磨等量递增的方法来提高制剂的
可生产性。CN200710129305. 2公开了采用熔融造粒法来制备硫酸氢氯吡格雷的颗粒和制剂 以提高制剂的稳定性和可生产性。CN200810305453.X公开了用0 -环糊精将硫酸氢氯吡格雷包合来提高制剂稳定性。US2010/0086590公开了用亲水性聚合物将硫酸氢氯吡格雷包裹来提高制剂的稳 定性，抑制氯吡格雷的降解，同时保证药物的溶出度。氯吡格雷的降解杂质即氯吡格雷酸和异构体的生成与辅料的选择和制备方法密 切相关。专利公开的硫酸氢氯吡格雷片的制备方法有熔融造粒法、流化床包衣制备颗粒后 压片的方法，该种制备方法需要消耗大量能量，而且需要复杂的生产设备；而原料药和辅料 混合后干法造粒的方法，由于硫酸氢氯吡格雷很强的静电和粘性，在压片中仍然不能避免 粘冲问题。因此，对于硫酸氢氯吡格雷这种静电很强的药物，减少其静电来实现制剂的直 接压片对工业化生产有重要实用价值。直接结晶得到的硫酸氢氯吡格雷原料药的中值粒径 D50在50-100 y m，具有很强的静电，用溶剂直接结晶的方法制备静电少、中值粒径D50大于 120 u m的硫酸氢氯吡格雷是不易实现的。发明人经过广泛的实验室和工业规模的研究，发现了制备静电少而且中值粒径 D50大于120 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的新的且有创造性的辊压制备方法，固体制剂 中使用D50大于120 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒可以解决压片粘冲的问题，不使用抗粘 剂微粉硅胶或二氧化硅，从而解决了氯吡格雷降解生成氯吡格雷酸或转化为左旋氯吡格雷 的问题。用该方法制备得到的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与优选的填充剂的堆密度和粒径相 差不大，该硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒可用于直接压片制备片剂，由于使用这种静电少、粒径 大的硫酸氢氯吡格雷颗粒，也可以实现硬胶囊和颗粒剂的精确剂量的填充和分装。发明目的本发明的第一个目的是提供中值粒径D50至少是120 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。本发明的第二个目的是提供制备中值粒径D50至少是120 ym的硫酸氢氯吡格雷 晶体颗粒的方法。本发明的第三个目的是提供包含有中值粒径D50至少是120 u m的硫酸氢氯吡格 雷晶体颗粒的口服固体制剂，其中所述口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂、或颗粒剂，优选 的为通过直接压缩制得的片剂，该制剂有很好的药物稳定性，其溶出度受温度和湿度的影 响小。
本发明的第四个目的是提供包含有中值粒径D50至少是120 ym的硫酸氢氯吡格 雷晶体颗粒的口服固体制剂的制备方法。
发明内容
本发明特别包括单独或组合的下列方面首先，本发明提供了中值粒径为至少120 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。根据本发明，硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的中值粒径优选为120-1000 ym，更优选为 150-500 iim。本文所用的“晶体颗粒”是指单晶、聚集体和压缩物的任何组合。本文所用的“粒径分布”是指如在MastersizerfOOO装置中通过激光衍射确定的 相等球直径的总体积粒径分布。“中值粒径D50”是指所述粒径分布的中值。其次，本发明还提供了制备中值粒径为至少120 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒 的方法，所述方法包括将硫酸氢氯吡格雷细粉末以一定的速度送料，经过辊轮压成片状或 块状物，之后该片状物或块状物经过一定速度的切割刀切割成小的片状物或块状物，之后 经整粒刀整粒，再通过一定孔隙的筛网筛分后得到硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。根据本发明，提供了制备中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的 方法，采用制药业常规使用的VectorFreund干法造粒机，Alexanderwerk干法造粒机或其 它品牌的能够实现辊压和切割、整粒、过筛功能的设备，具体的以lO-lOOrpm的进料螺杆转 速将硫酸氢氯吡格雷细粉传送至辊轮之间，辊轮以3-20rpm将硫酸氢氯吡格雷细粉压成片 状物，辊轮压力为10-150bar，辊轮间隙为0. 5-4. 0mm，片状物经切割刀、整粒刀粉碎后，通 过0. 25-3. 5mm孔径的筛网筛分，得到中值粒径为120-1000 y m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗 粒。根据本发明，中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制备方法， 其中进料螺杆转速优选为20-80rpm。根据本发明，中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制备方法， 辊轮转速优选为5-10rpm，辊轮压力优选为20-100bar，更优选为20_60bar，辊轮间隙优选 为 1-2. 5mm。根据本发明，中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制备方法， 整粒刀转速优选为50-150rpm，更优选为95_105rpm。根据本发明，中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制备方法， 筛网孔径优选为0. 5-3mm，可以是一层或多层筛网。根据本发明，中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制备方法， 整粒筛网优选为筛孔形状是圆形、方形、等边三角形的筛网，如果是方形或等边三角形筛 孔，则筛网孔径是指筛孔的边长。根据本发明，中值粒径为120-1000 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的制备方法， 优选的可使用振动进料装置，真空脱气装置，冷却装置。本发明还提供了一种硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，包含有中值粒径至少是 120 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，优选的包含有中值粒径为120-1000 u m的硫酸氢氯吡 格雷晶体颗粒，更优选的包含有中值粒径为150-500 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。
根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，包含有占制剂总重量5 % -95 %的 硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，和药剂学上可接受的填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，优选的包含有占制剂总重量 8% -80%的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，更优选的包含有占制剂总重量 10% -65%的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。对于中值粒径至少为120 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒来说，必须选择堆密度 和粒径与之相匹配的辅料才能保证晶体颗粒与辅料混合的均勻性，并且保证在制备成固体 制剂(如压制成片剂或灌装成胶囊剂)的过程中不发生分层现象，才能保证药物的含量均 勻。因此，根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，含有选自下列辅料，但不限于 下列辅料的填充剂中的一种或几种乳糖，山梨醇，甘露醇，葡萄糖，蔗糖，淀粉，预胶化淀 粉，微晶纤维素，优化微晶纤维素，以及上述辅料的复合物如淀粉乳糖复合物，纤维素乳糖
复合物等。淀粉乳糖复合物和纤维素乳糖复合物是将淀粉和乳糖以及纤维素和乳糖通过特 殊工艺制备而成，虽然成分上含有这两种物质，但功能上却不是两种物质的简单相加，而是 具有更好的可压性和更好的流动性，如美剂乐公司的淀粉乳糖复合物STARLAC和纤维素乳 糖复合物CELLACT0SE。在本发明中，令人惊讶地发现，淀粉乳糖复合物和纤维素乳糖复合物 具有与中值粒径D50至少为120 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒相匹配的堆密度和粒径分 布，在高速压片过程中能更好的保证药物的含量均勻性，而且具有更好的可压性。因此，根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，填充剂优选自淀粉乳糖复合 物，纤维素乳糖复合物。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，填充剂用量优选占制剂总重量的 3% -65%。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，含有选自下列辅料，但不限于下列 辅料的崩解剂中的一种或几种低取代羟丙纤维素，交联聚维酮，羧甲基纤维素钠，羧甲基 纤维素钙，交联淀粉钠，预胶化淀粉。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，崩解剂用量优选占制剂总重量的 0. 5% -10%。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，含有选自以下辅料但不限于以下辅 料的干粘合剂中的一种或几种羟丙甲纤维素，甲基纤维素，聚维酮，共聚维酮，羟丙纤维 素，麦芽糖糊精。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，干粘合剂用量优选占制剂总重量的 1% -15%。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，含有选自以下辅料但不仅限于以下 辅料的一种润滑剂或多种润滑剂的混合物包括氢化棉籽油、氢化蓖麻油、氢化大豆油等的 氢化植物油，硬脂酸，聚乙二醇，蔗糖酯。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷口服固体制剂，润滑剂用量优选占总重量的 0.5% -10%，更优选占制剂总重量的-8%。
普通固体制剂通常含有二氧化硅或微粉硅胶作为助流剂和抗粘剂，以改善药物混 合物的流动性，并避免粘冲发生，利于后续的压片或胶囊填充。但二氧化硅或微粉硅胶都是 质地极轻的物料，在操作中容易扬起粉尘，对生产空间造成污染，不易清洁。大量的粉尘充 斥生产空间，会对生产操作人员的健康带来不利影响。另外，二氧化硅和微粉硅胶有很强的吸湿性，在水分存在的条件下，会促进硫酸氢 氯吡格雷降解产物杂质A的大量增加。因此，对于硫酸氢氯吡格雷的固体制剂，使用二氧化 硅和微粉硅胶不利于保证产品的稳定性。本发明使用硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，由于粒径大，静电少，避免了压片粘冲，和 填充胶囊的剂量不准确，同时改善了混合物的流动性，从而避免使用二氧化硅或微粉硅胶。因此，根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，优选的不含有二氧化硅或微粉硅 胶。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，剂型可以是片剂，胶囊剂，或颗粒剂。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，剂型优选为片剂，更优选为薄膜包衣片。本发明还提供了所述硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，包括以下步骤(1)将中值粒径为120-1000 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与填充剂、崩解剂、干 粘合剂混合后过筛，再混合均勻，然后加入润滑剂混合均勻；(2)将步骤(1)的混合物制成固体制剂。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，可选的制备成片剂，包括以 下步骤(1)将中值粒径为120-1000 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与填充剂、崩解剂、干 粘合剂混合后过筛，再混合均勻，然后加入润滑剂混合均勻；(2)将步骤(1)的混合物压制成素片；(3)可选的，将步骤(2)的素片包衣得到包衣片。将硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂混合后，直接压 制成片剂的方法，具有不需要干燥步骤这一很大优点，增加了产品的稳定性。同时，使用硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒混合压片的方法解决了使用细粒径的硫酸氢 氯吡格雷粉末和药用辅料直接压片的粘冲问题，由于使用静电少、粒径大的硫酸氢氯吡格 雷颗粒压片解决了粘冲问题，因此不需要再加入抗粘剂二氧化硅或者微粉硅胶，从而避免 了降解产物氯吡格雷酸和异构体的大量生成。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，可选的制备成胶囊剂，包括 以下步骤(1)将中值粒径为120-1000 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与填充剂、崩解剂、干 粘合剂混合后过筛，再混合均勻，然后加入润滑剂混合均勻；(2)将步骤(1)的混合物灌装成胶囊。根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，可选的制备成颗粒剂，包括 以下步骤(1)将中值粒径为120-1000 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与填充剂、崩解剂、干 粘合剂混合后过筛，再混合均勻，然后加入润滑剂混合均勻；(2)将步骤⑴的混合物分装成单剂量的颗粒剂。
根据本发明的一个实施方案，所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂为包衣片形式，具 体的通过以下方法制备(1)采用于法造粒设备，在10-60rpm的进料螺杆转速下将硫酸氢氯吡格雷细粉传 送至辊轮之间，辊轮以5-10rpm将硫酸氢氯吡格雷细粉压成片状物，辊轮压力为20-60bar， 辊轮间隙为1. 0-3. 5mm，片状物经切割刀、整粒刀粉碎后，通过0. 5-3. 0mm孔径的圆孔或方 孔筛网筛分，得到如前所述的中值粒径为150-500 ym的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒；(2)将步骤(1)的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，与填充剂、崩解剂、干粘合剂在混合 桶中以5-15rpm混合5_30min ；(3)将步骤(2)的混合物料过筛处理，筛网孔径为1. 5-3. 0mm ；(4)步骤(3)的过筛物料置混合桶中，继续以5-15rpm混合10-30min ；(5)步骤⑷的混合物料中加入润滑剂，以5-15rpm混合3-15min ；(6)将步骤(5)的混合物料采用合适的压片模具压制成片剂；(7)将步骤(6)的片剂包衣制得包衣片。在该片剂的制备方法中，硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的粒径是150-500 ym，该粒径 范围的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与粒径相当的淀粉乳糖复合物或纤维素乳糖复合物以及 其他药用辅料可以混合均勻，在高速压片中不会导致分层，可以得到含量均勻的片剂。本发 明的片剂可通过常规方法，使用具有强制进料的压片机来制得。包衣适当地为基于常规包 衣混合物例如Colorcon生产的包衣粉。令人惊奇的，发明人发现根据本发明制备的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，具有比现 有技术产品(在中国上市波立维 硫酸氢氯吡格雷片)更好的稳定性，在加速或长期储存 条件下，根据本发明的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的有关物质增长缓慢，溶出变化较小，有更 长的产品有效期，可以更好的保证患者服药的安全性。
实施例在下面通过具体的实施例来说明本发明。然而，这些实施例仅是为了举例说明本 发明，而不是限制本发明。实施例1开启Alexanderwerk干法造粒机，设定送料速度为20rpm，压轮转速为5rpm，压轮 压力为30bar，压轮间隙为2. 5mm,将硫酸氢氯吡格雷细粉加入Alexanderwerk干法造粒 机的加料斗中，经过压轮的辊压形成片状或块状物，之后该片状物或块状物经过切割刀切 割成小片或小块，之后经过整粒刀整粒，整粒刀转速为lOOrpm，再通过2. 0mm的上筛网和 0. 63mm的下筛网筛分后得到粒径为120-1000 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。表1硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒和淀粉乳糖的颗粒性质对比 用马尔文激光粒度仪(MastersizerfOOO)测定实施例1得到的硫酸氢氯吡格雷晶 体颗粒的中值粒径D50是215. 3 u m,而填充剂淀粉乳糖的中值粒径D50是180. 2 y m，实施 例1得到的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的堆密度是0. 63g/ml，淀粉乳糖复合物STARLAC的堆 密度是0. 66g/ml。实施例1得到的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与淀粉乳糖复合物有相似的堆 密度和粒径分布，可以在高速压片中保证物料不分层，得到含量均勻的片剂。实施例2通过将中值粒径D50为150-500 u m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒直接压缩而制得 的片剂。片剂组分 将得自实施例1的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒用孔径是1. 2mm的筛网过筛，并在 HBD-100总混筒中以lOrpm转速混合10分钟，加入低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉 乳糖，继续混合15分钟后过1. 2mm筛网，将氢化棉籽油过250 y m筛网，加入，并继续混合5 分钟后出料。在FETTE压片机上装上直径8. 0的圆冲，将20kg所得混合物以100，000片/小时 速度压片，片芯重200mg，批量10万片。高速压片，片面不粘冲。将素片包衣后得到成品硫 酸氢氯吡格雷包衣片。将中国市场销售的波立维Plavk 做为对照药，与按照实施例2制备的自研药在 60°C条件，92. 5%相对湿度(RH)条件，以及60°C /75 %相对湿度联合条件下敞口放置10
天，考察片子的性状、片芯和杂质的变化情况，结果如下 由上表数据可知，与原研药波立维Plavix 相比，实施例2提供的硫酸氢氯吡格雷 晶体制剂受温度和湿度的影响更小，片子的性状在高温和高湿条件下没有明显的变化，而 且氯吡格雷酸(杂质A)和左旋异构体(杂质C)以及总杂质也比同等考察条件下的原研药 低很多，尤其在高温高湿60°C /75% RH条件下，表明本发明的硫酸氢氯吡格雷晶体制剂有 更好的稳定性。药物在体内从制剂中溶出才能被吸收，从而起到治疗作用，因此，药物的溶出对药 效的发挥至关重要。而一些药物在长期存放中由于温度和湿度的影响，会导致药物的溶出 下降。将中国市场销售的原始硬双铝包装的波立维Plavix 和硬双铝包装的实施例2制备 的自研药同时在高温高湿60°C /75% RH联合条件下放置10天，考察片子的溶出曲线，绘制 成溶出度与时间的曲线如附图1所示。从图中可以看出，原研药波立维Plavix 在高温高湿60°C /75% RH联合条件下放 置10天后，30min的溶出度是54%，与0天相比降低了 42. 6% ；而实施例2的硫酸氢氯吡 格雷片在高温高湿60°C /75% RH联合条件下放置10天后，30min的溶出度是81 %，与0天 相比降低了 18. 2%，表明实施例2制备的硫酸氢氯吡格雷晶体制剂与原研片相比，受温度 和湿度的影响更小，在长期存放中，溶出度受温度和湿度的影响较小，有更长的有效期，可
11以更好的保证患者服药的安全。
附图1 根据实施例2的产品与现有技术产品的溶出曲线稳定性对比。
权利要求
硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，其特征在于，所述晶体的中值粒径D50为120-1000μm。
2.权利要求1的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，其特征在于，所述晶体的中值粒径D50为 150-500 μm0
3.制备权利要求1-2任一项的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒的方法，其特征在于，所述方 法包括以下步骤(1)硫酸氢氯吡格雷粉末以IO-IOOrpm的速度送料，经过辊轮压成硫酸氢氯吡格雷片 状或块状物，辊轮转速3-20rpm，压轮压力为10_150bar，压轮间隙为0. 5-4. Omm ；(2)步骤(1)所得的硫酸氢氯吡格雷片状物或块状物经过一定速度的切割刀切割，得 到小的硫酸氢氯吡格雷片状物或块状物；(3)步骤(2)得到的小的硫酸氢氯吡格雷片状物或块状物经过整粒刀整粒，整粒 刀转速为20-150rpm，再通过孔径为0. 25-3. 5mm的筛网筛分后，得到中值粒径D50为 120-1000 μ m的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。
4.硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其中包含权利要求1-2任一项的硫酸氢氯吡格雷晶体颗 粒，和药剂学上可接受的填充剂、崩解剂、干粘合剂、润滑剂，所述固体制剂可以是片剂、胶 囊剂、颗粒剂。
5.如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征是含有占制剂总重量 5% -95%的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒，优选含有占制剂总重量8% -80%的硫酸氢氯吡格 雷晶体颗粒，更优选含有占制剂总重量10% -65%的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。
6.如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于填充剂选自乳糖，山梨 醇，甘露醇，葡萄糖，蔗糖，淀粉，预胶化淀粉，微晶纤维素，优化微晶纤维素，以及上述辅料 的复合物如淀粉乳糖复合物，纤维素乳糖复合物，优选淀粉乳糖复合物或纤维素乳糖复合 物，填充剂的用量占制剂总重量的3% -65%。
7.如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于崩解剂选自低取代羟 丙纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，羧甲淀粉 钠，优选低取代羟丙纤维素，崩解剂的用量占制剂总重量的0. 5% -10%。
8.如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于干粘合剂选自羟丙甲 纤维素，甲基纤维素，聚维酮，共聚维酮，羟丙纤维素，麦芽糖糊精，干粘合剂的用量占制剂 总重量的-15%。
9.如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于润滑剂选自氢化棉 籽油，氢化蓖麻油，氢化大豆油，聚乙二醇，硬脂酸，蔗糖酯，润滑剂的用量占制剂总重量的 0.5% -10%，优选占制剂总重量的-8%。
10.如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂中不 含有微粉硅胶或二氧化硅。
11.制备如权利要求4所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的方法，包含以下步骤(1)将权利要求1-2任一项的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与填充剂、崩解剂、干粘合剂混 合后过筛，再混合均勻，然后加入润滑剂混合均勻；(2)将步骤(1)的混合物制成固体制剂。
12.如权利要求11所述的硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备方法，包含以下步骤(1)将权利要求1-2任一项的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒与淀粉乳糖复合物或纤维素乳糖复合物、崩解剂、干粘合剂混合后过筛，再混合均勻，然后加入润滑剂混合均勻；(2)将步骤(1)得到的均勻的混合物直接压缩得到素片； (3)将步骤(2)得到的素片包衣得到包衣片。
全文摘要
本发明公开了中值粒径为至少120μm的硫酸氢氯吡格雷晶体颗粒。本发明还公开了制备所述晶体颗粒的方法以及包含所述晶体颗粒的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K9/48GK101851247SQ20101019813
公开日2010年10月6日 申请日期2010年6月4日 优先权日2010年6月4日
发明者张龙辉, 彭俊清, 李巧霞, 杜江永, 胡功允, 邱宗杰 申请人:浙江华海药业股份有限公司