专利名称：具有促进功效的趋化因子受体结合的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及到新颖的化合物、药物组合物及它们的应用。本发明更具体的涉 及新颖的杂环化合物，其与包括CXCR4和CCR5的趋化因子受体结合，并显示抗靶细胞被人 免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用，同样可促进祖细胞和/或干细胞的数量增长、刺激白 血细胞的产生和/或影响心脏组织的再生。
背景技术：
科学家已揭示了 40余种人趋化因子，其功能至少就部分而言，是通过调节一种 复合物，并与应答刺激剂时淋巴细胞运动、白细胞外渗(extravasation)和组织浸润中重 要的一系列生物活动重叠而实现(见，例如Ponath, P.，Exp. Opin. Invest. Drugs (1998) 7 1-18)。这些趋化性的细胞因子、或趋化因子组成了一族蛋白质，其蛋白大小约为8-lOkDa。 趋化因子似乎共有相同的结构基元(motif)，该基元由4个维持三级结构的保守半胱氨酸 组成。趋化因子有2个主要的亚家族“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些 趋化因子的受体根据构成受体天然配体的趋化因子分类。β "趋化因子的受体称为“CCR”， 而α -趋化因子的受体称为“CXCR”。趋化因子被认为是炎症的产生和持续中首要的介质(见Humana Press (1999)出 版的，C. Herbert、Murdoch等人编的《疾病中的趋化因子》，Blood(2000)95 =3032-3043) 更具体的，发现趋化因子在调节内皮细胞的功能中起到重要作用，这些功能包括血管生 成和损伤后内皮重生化过程中的增殖、迁移和分化(Gupta等，J. Biolog. Chem. (1998)7 4282-4287)。在人免疫缺陷病毒(HIV)感染病原学中涉及到两种具体的趋化因子。在最常见的情况下，HIV最初通过它的gpl20衣壳蛋白与靶细胞的⑶4受体 结合。gpl20似乎发生构象变化，使之随后与如CCR5的趋化因子受体结合(Wyatt等， Science (1998) 280 1884-1888)。在感染中随后增加的HIV-I分离物与CXCR4趋化因子受 体结合。另一相关的逆转录病毒——猫免疫缺陷病毒在与趋化因子受体结合时，无需先与 CD4受体结合，从这一事实角度而言，启示了趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒的原 始专性受体。在HIV与⑶4的最初结合之后，发生了病毒-细胞融合，该过程由趋化因子 受体家族的成员介导，由不同的成员充当HIV-I巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞系 向性(T-向性)分离物的融合辅助因子(Carroll等，Science (1997) 276 =273-276 ； Feng 等，Science (1996)272 :872_877 ；Bleul 等，Nature(1996)382 :829_833；Oberlin
5等，Nature(1996) 382 833-835 ；Cocchi 等，Science(1995) 270 1811-1815 ；Dragic 等，Nature (1996) 381 :667_673 ；Deng 等，Nature (1996) 381 :661_666 ；Alkhatib 等， Science (1996) 272 1955-1958)。在病人体内的感染过程中，似乎大部分HIV颗粒从M-向 性转变为更具侵入性的致病性T-向性病毒表型(Miedema等，Immune. Rev. (1994) 140 35 ； Blaak 等，Proc. Natl. Acad. Sci. (2000)97 1269-1274 ；Simmonds 等 J.Virol. (1996) 70 8355-8360 ；Tersmette 等，J. Virol. (1988) 62 2026-2032 ；Connor, R. I. , Ho, D. D.， J. Virol. (1994)68 4400-4408 ；Schuitemaker 等，J. Virol. (1992)66 :1354-1360)。M_ 向 性病毒表型与病毒和CCR5受体结合后进入细胞的能力密切相关，而T-向性病毒表型则与 病毒和CXCR4受体结合并发生膜融合后进入细胞密切相关。临床观察提示，带有CCR5或 CXCR4基因突变的病人似乎对HIV感染具有抗性或较小敏感性(Liu等，Cell (1996)86 367-377 ； Samson 等，Nature (1996) 382 :722_725 ；Michael 等，Nature Med. (1997)3 338-340 ；Michael 等，J. Virol. (1998) 72 :6040_6047 ；Obrien 等，Lancet (1997) 349 1219 ； Zhang 等，AIDS Res. Hum. Retroviruses (1997) 13 1357-1366 ;Rana 等，J. Virol. (1997)71 3219-3227 ；Theodorou 等，Lancet (1997) 349 :1219_1220)。尽管已报道 了介导 HIV 进入 细胞的趋化因子受体的数量，CCR5和CXCR4似乎是临床上各种主要HIV-1株所用的唯一 生理学上相关的共同受体(Zhang 等，J.Virol. (1998)72 =9307-9312 ；Zhang 等，J.Virol. (1999)73 3443-3448 ；Simmonds 等，J. Virol. (1988)72 :8453_8457)。利用 CXCR4 进行融 合和进入细胞的T-向性病毒能为天然CXC-趋化因子基质细胞来源因子-1抑制，而利用 CCR5进行融合和进入细胞的M-向性病毒则为天然CC-趋化因子，S卩“激活正常T-细胞表达 禾口分泌调节因子，，(Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted) (RANTES)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-la和所抑制。然而，趋化因子受体和它们天然配体的结合看来似乎比仅仅作为HIV感染的 介质起着更为进化和关键的作用。天然配体——前B细胞生长刺激因子/基质细胞 来源因子(PBSF/SDF-1)和CXCR4趋化因子受体的结合提供了一条重要的信号传导机 制CXCR4或SDF-1敲除小鼠显示小脑、心脏和胃肠道的异常，并在子宫内死亡(Zou等， Nature(1998) 393 591-594；Tachibana 等，Nature(1998) 393 591-594 ；Nagasawa 等， Nature (1996) 382 :635_638)。CXCR4-缺陷小鼠同样也显示出造血功能缺陷(Nagasawa 等，Nature (1996) 382 :635_638) ；CXCR4表达的白血细胞和造血祖细胞迁移到SDF-1，似乎 对保持B细胞谱系和CD34+祖细胞的骨髓定位很重要(Bleul等，J. Exp. Med. (1998) 187 753-762 ；Viardot 等，Ann. Hematol. (1998) 77 195-197 ；Auiti 等，J. Exp. Med. (1997) 185 111-120 ；Peled 等，Science(1999) 283 :845_848；Qing 等，Immunity(1999) 10 463-471 ； Lataillade 等，Blood (1999) 95 :756_768 ；Ishii 等，J. Immunol. (1999) 163 :3612_3620 ； Maekawa 等，Internal Medicine (2000) 39 90-100 ；Fedyk J. Leukocyte Biol. (1999)66 667-673 ；Peled 等，Blood(2000) 95 :3289_3296)。血细胞是保持包括人在内的动物的健康和生存中具有至关重要的部分。白血细 胞包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞/肥大细胞，也同样包括免 疫系统中的B细胞和T细胞。白血细胞通过造血系统不断地进行更新，通过集落刺激因子 (CSF)和不同的细胞因子的作用，具体是那些作用在造血组织中的干细胞和祖细胞中的因 子。编码这些生长因子中许多因子的核苷酸序列已被克隆和测序。这些生长因子中最广为人知的可能是粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，其已被批准用于通过刺激白血细胞和祖细胞 的增殖(外周造血干细胞活化法)以对抗化疗副作用。关于这一因子对造血影响的讨论， 可在如本发明共同列出的参考文献中的美国专利5，582，823中找到。据报道，其它几种因子在受试人和动物中可增长白血细胞和祖细胞数量。这些作 用物包括单一或组合的粒细胞_巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-1 (IL-1)、白介 素-3 (IL-3)、白介素-8 (IL-8)、PIXY-321 (GM-CSF/IL-3融合蛋白)、巨噬细胞炎症蛋白、干 细胞因子、促血小板生成素和生长相关癌基因(Dale, D.等，Am. J. of Hematol. (1998)57 7-15 ；Rosenfeld, C.等，Bone MarrowTransplantation (1997) 17 179-183 ；Pruijt, J.等，Cur. Op. in Hematol. (1999)6 :152-158 ；Broxmeyer, H.等，Exp. Hematol. (1995)23 335-340 ；Broxmeyer 等，Blood Cells, Molecules and Diseases (1998) 24 :14-30 ；Glaspy, J.等，Cancer Chemother. Pharmacol. (1996) 38 (suppl) :S53-S57 ；Vadhan-Raj, S.等，Ann. Intern. Med. (1997) 126 :673_681 ；King, A.等，Blood (2001) 97 :1534_1542 ；Glaspy, J.等， Blood(1997)90 2939-2951)。虽然内源的生长因子在药理学上是有效的，但众所周知作为药物使用蛋白质和多 肽的缺点是，产生了对此生长因子清单中加入小分子作用物的潜在需求。从另一方面而言， 当需要大量生产时，这些小分子比蛋白质和多肽占有优势。通过SDF-1与CXCR4结合而产生的信号可能在肿瘤生长相关的肿瘤细胞增殖 和血管生成调节中起重要作用(见，Humana Press (1999)出版，B.J.Rollins Orenburg 等编的《趋化因子和癌症》J. Leukocyte Biol. (1997)62 :554_562 ;Moore 等，J. Invest. Med. (1998)46 :113-120 ；Moore 等，Trends Cardiovasc. Med. (1998)8 :51_58 ；Seghal 等， J. Surg. Oncol. (1998)69 99-104)；已知的血管生长因子VEG-F和bFGF，能正调节内皮 细胞中的CXCR4水平，而SDF-1则可降低体内的新血管形成(Salcedo等，Am. J. Pathol.
(1999)154 1125-1135)；表达CXCR4的白血病细胞迁移和附着至表达SDF-1的淋巴结和骨 髓基质细胞(Burger 等，Blood(1999) 94 :3658_3667 ；Arai 等，Eur. J. Haematol. (2000)64 323-332 ；Bradstock 等，Leukemia(2000) 14 :882_888)。SDF-1 与 CXCR4 的结合同样与动脉硬化(Abi-Younes 等，Circ. Res. (2000)86 131-138)、异源肾移植排斥(Eitner 等，Transplantation(1998)66 :1551_1557)、哮喘和 呼吸道过敏性炎症(Yssel 等，Clinical and Experimental Allergy (1998) 28 104-109 ； J. Immunol. (2000) 164 :5935_5943 ；Gonzalo 等，J. Immunol. (2000) 165 :499_508)以及阿尔 茨海默氏病(Xia 等，J. Neurovirology(1999)5 :32_41)和关节炎(Nanki 等，J. Immunol.
(2000)164 =5010-5014)的发病机理有关。为了更好地理解趋化因子及其受体间的关系，目前进行了阻滞HIV通过CXCR4趋 化因子受体融合、进入细胞和复制的试验，这些试验采用了单克隆抗体或小分子，此举似乎 提出了一种有效的治疗策略(Schols 等，J.Exp. Med. (1997) 186 1383-1388 ;Schols 等， Antiviral Research(1997) 35147-156 ；Bridger 等，J. Med. Chem. (1999)42 :3971_3981 ； 由JAI press出版，E. De Clercq编，Bridger等，《作为HIV抑制剂的Bicyclam衍生物》， Advances in Antiviral Drug Design (1999)卷 3 :161-229)。小分子，如 bicyclam，似乎特 异性地与 CXCR4 结合而非 CCR5(Donzella 等，Nature Medicine (1998) 4 :72_77)。这些试验 论证了体外干扰HIV进入和膜融合入靶细胞。最近，bicyclam同样显示出对利用CXCR4进入细胞的猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制的抑制作用(Egberink等，J.Virol. (1999)73 6346-6352)。其它的试验显示bicyclam剂量依赖性地抑制1251-标记的SDF-I与CXCR4的结合 以及响应SDF-I的信号传导(表现为胞内钙离子的上调)。因此，bicyclam同样可作为基质 衍生因子或SDF-I α、天然趋化因子与CXCR4结合导致的信号传导的拮抗剂。Bicyclam同样 抑制在非HIV感染的细胞中的HIV gpl20(衣壳)介导的凋亡(Blanco等，Antimicrobial Agents and Chemother. (2000)44:51-56)。在本发明中全文列为参考文献的美国专利5，583，131,5,698, 546,5,817,807, 5，021，409和6，001, 826，公开了在体外试验中具有抗HIV-I和HIV-2活性的环状化合物。 随后发现并在PCT WO 02/34745中进一步公开了这些化合物通过与免疫系统中的某些细胞 表面表达的趋化因子受体CXCR4结合，而显示出抗HIV活性。通过这一竞争性的结合保护了 这些靶细胞，使其免遭利用CXCR4受体进入的HIV的感染。此外，这些化合物拮抗了 CXCR4 的天然配体——趋化因子基质细胞来源因子-Ia (SDF-I)的结合、信号产生和趋化性的影 响。我们进一步公开的是这些新颖化合物显示出对抗通过与CCR5受体在体外结合而致的 靶细胞HIV感染的保护效果。此外，我们在美国专利6，365，583中公开了如上文的专利/专利申请中所述的这 些环状多胺抗病毒剂具有的增强白血细胞产生的效果以及显示的抗病毒特性。因此，这些 作用物有助于控制化疗中的副作用、提高骨髓移植的成功率、促进伤口的愈合和灼伤治疗， 以及对抗白血病中的细菌感染。最近，我们在PCT WO 00/56729、PCT WO 02/22600、PCT WO 02/22599 和 PCT WO 02/34745中公开了一系列杂环化合物，这些化合物通过与表达于免疫系统中某些细胞表面 的趋化因子受体CXCR4和CCR5的结合，显示出抗HIV活性。通过这一竞争性结合保护了这 些靶细胞，使其免遭利用CXCR4受体进入的HIV的感染。此外，这些化合物拮抗了 CXCR4的 天然配体——趋化因子基质细胞来源因子-1 a (SDF-I)和/或CCR5的天然配体——趋化 因子RANTES的结合、信号产生和趋化性的影响。研究者已发现趋化因子受体——CXCR4是胃肠道血管化(Tachibana等， Nature (1998) 393 :591_594)，以及造血和小脑发育(Zou 等，Nature (1998) 393 :591_594)所 必需的。干扰这些通过前B细胞生长刺激因子/基质细胞来源因子(PBSF/SDF-1)与CXCR4 趋化因子受体的结合实现的重要功能中的任一项，都会导致血管发育、造血和心脏发生中 的致死性缺陷。类似地，胎儿的小脑发育似乎有赖于中枢神经系统中的CXCR4在神经细胞 迁移和定型中有效地发挥功能。该G蛋白偶联趋化因子受体似乎在确保小脑原基中的粒细 胞以必需的模式迁移中起到重要作用。在本发明中，我们公开了具有独特化学性质的、和通过与早先公开的大环化 合物类似方式结合趋化因子受体CXCR4和CCR5，从而显示出抗靶细胞被HIV感染的保 护效果的化合物。这些化合物拮抗了 CXCR4的天然配体——趋化因子基质细胞来源因 子-1 α (SDF-I)和/或CCR5的天然配体——趋化因子RANTES的结合、信号产生和趋化性 的影响。进一步而言，本发明的化合物具有增长祖细胞和/或干细胞的效果。更进一步而 言，本发明的化合物不仅具有增长白血细胞产生的效果，同样也显示出抗病毒的特性。因
8此，这些作用物有助于影响白血球减少症治疗中对骨髓活性的影响，从而控制化疗、放疗中 的副作用、提高骨髓移植的成功率、促进伤口的愈合和灼伤治疗，以及对抗白血病中的细菌 感染。进一步，本发明的化合物影响心脏组织的再生。对上文中文件的引用并不意味承认上文的任何所述都是切题的在先技术。所有关 于日期或关于这些文件内容的请求，都是基于从申请人处可得到的信息，且并不对有关这 些文件日期正确性或内容正确性构成任何认可。此外，在本申请全文中引用的所有文件都 在本申请中作为参考文献被整体引用。
发明内容
本发明提供了一种结合于趋化因子受体，并对天然配体与趋化因子受体结合起到 干扰作用的新颖化合物。本发明的化合物是对靶细胞HIV感染显示保护作用的有效作用 物，同样对类风湿性关节炎的治疗有效。本发明具体的实施方案为作为趋化因子受体拮抗 剂或激动剂的化合物，其可有效作为通过提高CD4+细胞的水平从而重构免疫系统的作用 物、作为免疫细胞如CD8+细胞和神经元细胞凋亡的拮抗作用物、作为人骨髓B系细胞向基 质来源因子1的迁移拮抗作用物、以及其它与这些化合物的抑制趋化因子与趋化因子受体 结合的能力相关的生物活性的作用物。此外，本发明涉及治疗受试动物以增长祖细胞和/或干细胞数量的方法，具体是 兽医类受试动物和受试人。所述祖细胞和/或干细胞可为收集收集细胞且用于细胞移植。 在一具体实施例中，活化的骨髓祖细胞和/或干细胞被用于心肌修复。进一步而言，本发明 涉及治疗受试动物的方法，具体为白血细胞(WBC)计数缺陷或在使用本发明公开的化合物 后将受益于WBC水平提高的病兽和病人。此外，本发明还涉及为需要通过本发明公开的化 合物进行心脏组织再生的受试动物有效再生心脏组织的方法。一方面，本发明涉及具有下述结构式的化合物
权利要求
一种化合物，选自4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁胺；4 (3，3” 二异丙基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁胺；(2′R，6′S) 1′ [3 (1H 咪唑 4 基) 丙基] 3，3″ 二甲基 1′，2′，3′，4′，5′，6′ 六氢 顺 [2，2′；6′，2″]三联吡啶；[4 (3，3″ 二甲基 3′，4′，5′，6′ 四氢 2′H 顺 [2，2′；6′，2″]三联吡啶 1′ 基)丁基] 脲；N [4 (3，3″ 二甲基 3′，4′，5′，6′ 四氢 2′H 顺 [2，2′；6′，2″]三联吡啶 1′ 基)丁基] 6 羟基 烟酰胺；内消旋 2’β，6’β [3 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丙胺]；3，5 二氯 N [4 (3，3″ 二甲基 3′，4′，5′，6′ 四氢 2′H 顺 [2，2′6′，2″]三联吡啶 1′ 基)丁基] 异烟酰胺；4 内消旋[2，7 双 (3 甲基 吡啶 2 基) 2，3，6，7 四氢氮杂 1 基]丁胺；内消旋 顺 2’，5’ [4 (2，5 二 吡啶 2 基 吡咯烷 1 基) 丁胺]；(2′R，6′S) 1′ (1H 苯并咪唑 4 基甲基) 3，3″ 二甲基 1′，2′，3′，4′，5′，6′ 六氢 [2，2′；6′，2″]三联吡啶；内消旋 2’，6’ [3 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丙基] 脲；内消旋 2’，6’ N [3 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丙基] 6 羟基 烟酰胺；内消旋 2’，6’ [4 (3，5，3”，5” 四甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁胺]；内消旋 2’β，4’α，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酚]；内消旋 2’，6’ [4 (3，3” 二氯 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁胺]；内消旋 2’β，4’α，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，4’，3” 三甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酚]和内消旋 2’β，4’β，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，4’，3” 三甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酚]1∶1的混合物；内消旋 2’β，4’α，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酚]；内消旋 2’β，4’α，6’β [4 (4’ 氟 3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁胺]；内消旋 2’β，4’β，6’β [4’ 苄氧基 1’ [2 (3H 咪唑 4 基) 乙基] 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；5 ((2′R，6′S) 3，3″ 二甲基 3′，4′，5′，6′ 四氢 2′H [2，2′；6′，2″]三联吡啶 1′ 基) 戊酰羟胺；6 ((2′R，6′S) 3，3″ 二甲基 3′，4′，5′，6′ 四氢 2′H [2，2′；6′，2″]三联吡啶 1′ 基) 己酰羟胺；甲基 [4 (3，5，3″，5″ 四甲基 3′，4′，5′，6′ 四氢 2′H [2，2′；6′，2″]三联吡啶 1′ 基)丁基] 胺；4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁酰胺；[4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基)丁基] 吡啶 2 基甲基 胺；4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) N 羟基 丁酰胺；4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁酰肼；4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁 1 醇；4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) N (2 羟基 乙基) 丁酰胺；(2’S，6’R) 1’ [3 (1H 苯并咪唑 2 基) 丙基] 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；[4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H 顺 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基)丁基] (1H 咪唑 2 基) 胺；1’ (3 咪唑 1 基 丙基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；1’ (4 咪唑 1 基丁基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；1’ [2 (3H 咪唑 4 基) 乙基] 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；[4 内消旋(3，5，3”，5” 四甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基)丁基] 脲；4 内消旋[3，5 双 (3 甲基 吡啶 2 基) 吗啉 4 基] 丁胺内消旋 2 [4 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H [2，2’；6’2”]三联吡啶 2’ 基)丁氨基] 乙醇；1’ (2 咪唑 1 基 乙基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；2 (3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 乙基胺；1’ (1H 咪唑 4 基甲基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；1’(1H 咪唑 2 基甲基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶；内消旋 2’β，4’α，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 甲腈]；内消旋 2’β，4’α，6’β [4 (4’ 甲氧基 3，3” 二甲基 3’，4’，5’，6’ 四氢 2’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 1’ 基) 丁胺；内消旋 2’β，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，3” 二甲基 2’，3’，5’，6’ 四氢 1’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酮O 乙基 肟]；内消旋 2’β，6’β [1’ (4 氨基丁基) 3，3” 二甲基 2’，3’，5’，6’ 四氢 1’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酮O 苄基 肟]；内消旋 2’β，4’β，6’β {1’ [2 (3H 咪唑 4 基) 乙基] 4’ 甲氧基 3，3” 二甲基 1’，2’，3’，4’，5’，6’ 六氢 [2，2’；6’，2”]三联吡啶和；内消旋 2’β，6’β {1’ [2 (3H 咪唑 4 基) 乙基] 3，3” 二甲基 2’，3’，5’，6’ 四氢 1’H [2，2’；6’，2”]三联吡啶 4’ 酮O 苄基 肟}，或其药物学上可接受的盐。FSA00000232778200011.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是4-(3，3”- 二甲基-3’，4’，5’， 6’ -四氢-2’ H-顺-[2，2，；6，，2”]三联吡啶_1，_基)_ 丁胺或其药物学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物是Ν-[4-内消旋(3，5，3”，5”_四 甲基-3，，4，，5，，6，-四氢-2，Η-[2，2，；6，，2”]三联吡啶-1，-基)丁基]-N，-羟基脲。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的权利要求1-3任一所述的化 合物和至少一种赋形剂。
全文摘要
本发明公开了与CXCR4受体相互作用的化合物。这些化合物有助于治疗，如HIV感染和炎症病状如类风湿性关节炎，以及哮喘或癌症，且在提高祖细胞和干细胞数量的方法中有效，同样也在提升白血细胞数量的方法中有效。
文档编号A61K31/495GK101941964SQ20101025499
公开日2011年1月12日 申请日期2004年4月22日 优先权日2003年4月22日
发明者A·凯勒, C·哈维格, D·斯古尔斯, E·J·麦基切恩, G·J·布里杰, G·陈, I·贝尔德, K·斯库平斯卡, M·梅茨, R·斯基勒, Y·朱 申请人:阿诺麦德股份有限公司