专利名称：一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片及其制法，以及其在治疗胃食管反流病 中的应用，属于医药技术领域。
背景技术：
随着人们饮食习惯改变，胃食管反流病(GERD)患者发病率逐年上升。胃食管反流 病(GERD)是指胃、十二指肠内容物反流入食管所引起的食管粘膜的炎症、糜烂、溃疡和纤 维化等病变。临床表现为胃部烧灼感、胸痛、吞咽困难等症状，部分GERD患者内镜下无食管 炎表现。胃食管反流病(GERD)是我国常见的消化系统疾病，流行病学调查结果表明，GERD 的发病率为5.77%，其主要诊断依据为临床症状，食管24hPH监测及胃镜检查。质子泵抑制 剂(PPI)有强大的抑酸作用，能迅速改善GERD病人的症状，对GERD的诊断和治疗有价值。雷贝拉唑钠为新型质子泵抑制剂，通过与H+、K+-ATP酶部分可逆地结合，起到迅速 抑制胃酸分泌作用，能有效治愈GERD，且无论在治愈率或缓解相关症状方面疗效与奥美拉 唑相当，而明显优于H2受体拮抗剂，抑酸强度与GERD治愈率有明显相关性。雷贝拉唑钠是苯并咪唑的衍生物，作为一种新型质子泵抑制剂，本品具有以下特 点第一强烈快速的抑制胃酸分泌，能迅速缓解疼痛并促进病灶愈合；第二由于雷贝拉唑 钠同质子泵部分可逆的结合，且该结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离，因此能迅速恢复 正常酸分泌；第三药物间相互作用更少，Vanden等认为，雷贝拉唑钠与奥美拉唑相比，其药 物间相互作用更少，因此对老年患者，服用雷贝拉唑钠更安全；第四半衰期短，持续时间长。但是，由于雷贝拉唑钠本身的性质，其遇光、热、酸等容易分解变质，生物利用度较 低，比如在酸性环境中不稳定，直接口服则会在胃酸中降解使得生物利用度非常低。因此， 本领域存在对雷贝拉唑钠制剂改进的需求，特别地需要能克服上述不足的新的制剂。
发明内容
本发明人经过长期认真地研究，发现采用二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸 钠这三种材料按照特定比例的组合，将其与雷贝拉唑钠按一定比例制备成脂质体，再将该 脂质体与碱性物质和其它固体常用辅料制备成固体制剂，可解决雷贝拉唑钠稳定性和包封 率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的制剂。虽然该脂质 体的优良性质的机理还不是特别明确，但是本发明人预期本发明制剂的效果可能是二油酰 磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠三种材料的共同和/或协同作用的结果。而对于本领域 常用的一般性磷脂和胆固醇为膜材料制备的乳化颗粒，稳定性和包封率都不佳，尤其在高 温40°C、相对湿度75% 士5%加速试验下，这些缺点更为明显，既不利于贮存，也不利于临 床应用。因此，本发明的目的在于提供一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片剂，先通过活性成分 雷贝拉唑钠和二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠的组合制备成脂质体，再和碱性物 质及其他辅料混合制成肠溶片，大大增加雷贝拉唑钠的稳定性，解决了遇热变色、药物本身
3容易降解或分解等缺点，并提高了药物的生物利用度。本发明提供的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其包括雷贝拉唑钠脂质体脂质体固体、 碱性物质和其它固体制剂常用辅料，其中雷贝拉唑钠脂质体固体包括雷贝拉唑钠和二油酰 磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠，按重量份数计分别为雷贝拉唑钠10-20份，二油酰磷脂 酰胆碱40-90份，胆固醇15-50份，甘氨胆酸钠8-30份。在本发明中，所述碱性物质选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、磷 酸氢二钠中的一种或多种，优选为氧化镁。雷贝拉唑钠和碱性物质的重量比为1 0.1-2， 优选为1 0.3-1。雷贝拉唑钠本身是碱性物质，pH值大约在10左右，而本品中用到的其 它固体制剂常用辅料PH值基本都在中性偏酸性的范围内，由于酸碱度环境的不同，原辅料 混合在一起时间长了会缓慢发生反应，导致主要活性成分雷贝拉唑钠失效，影响药效，所以 本发明中加入碱性物质用于改变整个酸碱度环境，使处于偏碱性状态，保障了雷贝拉唑钠 的稳定性，延长了贮存期和药效期。在本发明中，其中其它固体制剂常用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂或 润滑剂、包衣剂或其组合，当使用时，各物质的重量份数分别为稀释剂5-90份，崩解剂3-10 份，粘合剂0. 1-3份，助流剂或润滑剂0. 5-4份，包衣剂10-20份。进一步地，作为优选，所述稀释剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种 或多种，优选甘露醇；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素和交联 羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选交联聚维酮；所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，优选高取代羟丙纤维素；所述 助流剂或润滑剂可以选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中 的一种或多种的组合，优选为滑石粉和硬脂酸镁；包衣剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层 包衣材料两部分，隔离层包衣材料选自滑石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一 种或多种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸树脂II、丙烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康 欧巴代包衣剂、爱勒易E0QL55包衣剂、山河易彩包衣粉中的一种或多种。在本发明中，雷贝拉唑钠(rab印razole sodium)的化学名为2_{[4-(3_甲氧基丙 氧基)-3_甲基砒啶-2-基]甲亚磺酰基}-IH-苯并咪唑钠，分子式为=C16H2tlN3O3SNa，分子 量381.43，结构式为
M + O N^
Na Ii π
(Jj t雷贝拉唑钠的规格用量为10_20mg，优选为10mg。本发明还提供了一种制备本发明所述雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的方法，其包括如 下步骤(1)脂质体的制备先将二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠加入适量纯化 水(水的用量只要能够溶解这几种物质的量即可)中，再加入雷贝拉唑钠混合均勻，于 70-90°C的水浴中加热搅拌30-50min至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5-6次，然后冷冻干燥或喷雾干燥，即可；(2)肠溶片的制备将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体固体、稀释剂、崩解剂和 碱性物质分别过60-80目筛，然后混合均勻，加入粘合剂溶液制软材，制粒，50-60°C烘干， 整粒，再加入润滑剂混合均勻，压片，分别用隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材料包衣，制得 雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。在本发明的制备方法的步骤(1)中，采用组织捣碎器剪切搅拌可以为剪切搅拌5 次，每次5-10min，转速5000_8000r/min，比如6000r/min ；步骤(2)中的制粒和整粒都阿以 采用20-30目筛，比如24目筛。本发明实施的优选方案中，包薄膜衣过程分为两个步骤，即先对素片包隔离衣，增 重5% -10%，干燥；再包肠溶衣，增重10%，制得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。在本发明的制备方法中，所使用的组织捣碎器可以为JJ-2B型高速组织捣碎机， 转速为5000-8000r/min，剪切搅拌5_10分钟；所使用得高压乳勻机可以为型号为NS1001L 的高压乳勻机，由意大利GEANiro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循 环乳化5-6次。冷冻干燥采用本领域的常规冷冻干燥技术即可。以上组织捣碎器和高压乳勻机是 列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备都可以使用来完成本发明。本发明还提供了一种所述雷贝拉唑钠脂质体肠溶片在制备治疗胃食管反流病药 物中的应用。通过和上市的雷贝拉唑钠肠溶片临床病例疗效观察对比，充分显示了本发明 的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片在治疗胃食管反流病治愈率更高，总有效率更高，临床优越性 更加明显。与现有技术相比，本发明提供的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，主要具有如下优点(1)活性成分雷贝拉唑钠应用脂质体技术进行处理，提高了稳定性，解决了遇热变 色的问题；(2)同雷贝拉唑钠的上市同类剂型相比，极大地提高了溶出度，疗效更好；(3)脂质体技术所用的乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药 物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量份计；如果没有特别的说 明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所 周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。
具体实施例方式本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于 阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教 导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这 些都将包括在本发明的范围内。实施例1雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备处方(1000片)组分用量
雷贝拉唑钠
二油酰磷脂酰胆碱
胆固醇
甘氨胆酸钠
甘露醇
交联聚维酮
氧化镁
高取代羟丙纤维素 硬脂酸镁 滑石粉 聚维酮K30 瑞泰ES-H包衣剂
IOg 40g 15g 8g 70g 8g 7g Ig 2g
6. 8g 1.7g 15. 8g
制备工艺
(1)将40g 二油酰磷脂酰胆碱、15g胆固醇和8g甘氨胆酸钠加入600ml纯化水中， 再加入IOg雷贝拉唑钠混合均勻，于90°C的水浴中加热搅拌30min至熔融状态，采用组织捣 碎器剪切搅拌5次，每次5min，转速8000r/min，得初乳液，再经型号NS1001L高压乳勻机循 环乳化5次，然后冷冻干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、70g甘露醇、8g交联聚维酮、7g氧化镁 分别过60目筛，然后混合均勻，加入高取代羟丙纤维素水溶液制软材，20目筛制粒， 60 V烘干，20目筛整粒，再加入2g硬脂酸镁混合均勻，压片，0. 165g/片，得素片934片，收 率 93. 4% ；(3)配制含20% (w/v)滑石粉的5% (w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素 片进行包衣，增重5. 3%，干燥；然后再用5%的瑞泰ES-H 80 %的乙醇溶液作为肠衣层，包 肠溶衣，增重9. 8%，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。实施例2雷贝拉唑钠脂质体肠咨字片的制备
处方(1000片)
组分含量
雷贝拉唑钠20g
二油酰磷脂酰胆碱90g
胆固醇50g
甘氨胆酸钠30g
甘露醇80g
交联聚维酮IOg
氧化镁IOg
高取代羟丙纤维素2g
硬脂酸镁3g
滑石粉18g
聚维酮K304. 5g
瑞泰ES-H包衣剂30g
6
制备工艺(1)将90g 二油酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇和30g甘氨胆酸钠加入1500ml纯化水 中，再加入20g雷贝拉唑钠混合均勻，于70°C的水浴中加热搅拌50min至熔融状态，采用组 织捣碎器剪切搅拌5次，每次lOmin，转速5000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化 6次，然后喷雾干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、80g甘露醇、IOg交联聚维酮、IOg氧化 镁分别过80目筛，然后混合均勻，加入高取代羟丙纤维素水溶液制软材，30目筛制粒， 60°C烘干，24目筛整粒，再加入3g硬脂酸镁混合均勻，压片，0. 295g/片，得素片947片，收 率 94. 7% ；(3)配制含20% (w/v)滑石粉的5% (w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素 片进行包衣，增重7. 6%，干燥；然后再用5%的瑞泰ES-H 80 %的乙醇溶液作为肠衣层，包 肠溶衣，增重10. 1%，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。实施例3雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备处方(1000片)组分雷贝拉唑钠二油酰磷脂酰胆碱胆固醇甘氨胆酸钠甘露醇乳糖低取代羟丙纤维素氢氧化镁聚维酮K30硬脂酸镁滑石粉聚维酮K30爱勒易E0QL55包衣剂制备工艺(1)将90g 二油酰磷脂酰胆碱、50g胆固醇和30g甘氨胆酸钠加入1500ml纯化水 中，再加入IOg雷贝拉唑钠混合均勻，于80°C的水浴中加热搅拌40min至熔融状态，采用组 织捣碎器剪切搅拌5次，每次8min，转速6000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5 次，然后喷雾干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、45g甘露醇、30g乳糖、15g低取代羟 丙纤维素、8g氢氧化镁分别过60目筛，然后混合均勻，加入5%聚维酮K30乙醇溶液制软 材，24目筛制粒，55°C烘干，20目筛整粒，再加入3g硬脂酸镁、6g滑石粉混合均勻，压片， 0. 292g/片，得素片925片，收率92. 5 % ；(3)配制含20% (w/v)滑石粉(17. 7g)的5% (w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔 离层对素片进行包衣，增重8. 1%，干燥；然后再用5%的爱勒易E0QL55包衣剂80%的乙醇
含量 IOg 90g 50g 30g 45g 30g 15g 8g 5g 3g
6g+17. 7g 4. 4g 28. 6g
7溶液作为肠衣层，包肠溶衣，增重9. 8 %，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。实施例4雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备处方(1000片)组分雷贝拉唑钠二油酰磷脂酰胆碱胆固醇甘氨胆酸钠山梨醇交联羧甲基纤维素钠碳酸镁羟丙甲纤维素硬脂酸镁滑石粉聚维酮K30瑞泰ES-H包衣剂制备工艺(1)将40g 二油酰磷脂酰胆碱、15g胆固醇和8g甘氨胆酸钠加入600ml纯化水中， 再加入20g雷贝拉唑钠混合均勻，于70°C的水浴中加热搅拌50min至熔融状态，采用组织捣 碎器剪切搅拌5次，每次lOmin，转速6000r/min，得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5次， 然后冷冻干燥，得雷贝拉唑钠脂质体固体；(2)将上述制备得到的雷贝拉唑钠脂质体、60g山梨醇、6g交联羧甲基纤维素钠、 15g碳酸镁分别过80目筛，然后混合均勻，加入羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制软材，30 目筛制粒，50°C烘干，20目筛整粒，再加入2g硬脂酸镁混合均勻，压片，0. 167g/片，得素片 927 片，收率 92. 7% ；(3)配制含20% (w/v)滑石粉的5% (w/v)聚维酮K30乙醇溶液作为隔离层对素 片进行包衣，增重6. 6%，干燥；然后再用5%的瑞泰ES-H 80 %的乙醇溶液作为肠衣层，包 肠溶衣，增重8. 9%，干燥，得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。实施例5稳定性考察将本发明实施例1-4制备的样品和上市的雷贝拉唑钠肠溶片(江苏豪森药业有限 公司生产，批号20091106)在高温40°C、相对湿度75% 士5%条件下6个月，进行加速试验 考察，结果见表1 ；表1加速试验结果
用量 20g 40g 15g 8g 60g 6g 15g Ig 2g 8. 8g 2. 2g 14. 8g
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权利要求
一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于其包括雷贝拉唑钠脂质体固体、碱性物质和其它固体制剂常用辅料，其中雷贝拉唑钠脂质体固体包括雷贝拉唑钠、二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇、甘氨胆酸钠，按重量份数计分别为雷贝拉唑钠10 20份，二油酰磷脂酰胆碱40 90份，胆固醇15 50份，甘氨胆酸钠8 30份。
2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于所述碱性物质选自氧 化镁、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、磷酸氢二钠中的一种或多种，优选氧化镁。
3.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于雷贝拉唑钠和碱 性物质的重量比为1 0. 1-2，优选1 0.3-1。
4.根据权利要求1或2所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于其它固体制剂常 用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣剂或其组合，按重量份数计分别 为稀释剂5-90份，崩解剂3-10份，粘合剂0. 1-3份，助流剂和/或润滑剂0. 5-4份，包衣 剂10-20份。
5.根据权利要求4所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片，其特征在于所述稀释剂选自乳 糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉 钠、低取代羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述粘合剂选自高取代羟 丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，所述助流剂或润滑 剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组 合，所述包衣剂包括隔离层包衣材料和肠溶衣层包衣材料两部分，隔离层包衣材料选自滑 石粉、二氧化钛、聚维酮K30、羟丙甲纤维素中的一种或多种，肠溶衣层包衣材料选自丙烯酸 树脂II、丙烯酸树脂III、瑞泰ES-H包衣剂、卡乐康欧巴代包衣剂、爱勒易E0QL55包衣剂、山 河易彩包衣粉中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备方法，其特征在 于雷贝拉唑钠脂质体固体的制备步骤包括先将二油酰磷脂酰胆碱、胆固醇和甘氨胆酸钠 加入纯化水中，再加入雷贝拉唑钠混合均勻，于70-90°C的水浴中加热搅拌30-50min至熔 融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌得初乳液，再经高压乳勻机循环乳化5-6次，然后冷冻干 燥或喷雾干燥，即可。
7.根据权利要求6的所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备方法，其中采用组织捣碎 器剪切搅拌为剪切搅拌5次，每次5-lOmin，转速5000-8000r/min。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片的制备方法，其特征 在于肠溶片制备步骤包括将权利要求6或7中制备得到的雷贝拉唑钠脂质体固体、稀释 剂、崩解剂和碱性物质分别过60-80目筛，然后混合均勻，加入粘合剂溶液制软材，制粒， 50-60°C烘干，整粒，再加入润滑剂混合均勻，压片，分别用隔离层包衣材料和肠溶衣包衣材 料包衣，制得雷贝拉唑钠脂质体肠溶片。
9.根据权利要求1-5任一项所述的或根据权利要求6-8中任一项的制备方法制备得到 的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片在制备治疗胃食管反流病药物中的应用。全文摘要
本发明公开了一种雷贝拉唑钠脂质体肠溶片及其制法以及其在治疗胃食管反流病中的应用，所述雷贝拉唑钠脂质体肠溶片包括雷贝拉唑钠脂质体固体、碱性物质和其它固体制剂常用辅料，其中雷贝拉唑钠脂质体固体包括(按重量份计)雷贝拉唑钠10-20份，二油酰磷脂酰胆碱40-90份，胆固醇15-50份，甘氨胆酸钠8-30份。本发明的雷贝拉唑钠脂质体肠溶片具有稳定性提高、溶出度增加、解决了遇热变色的问题等优点，用于治疗胃食管反流病时，治愈率更高，总有效率更高，临床优越性更加明显。
文档编号A61K47/24GK101966161SQ201010272858
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月6日 优先权日2010年9月6日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司