专利名称：新型半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂及 其制备方法和在药物方面的用途。
背景技术：
细胞凋亡(apoptosis)或程序化细胞死亡(programmedcell death, PCD)，是多 细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定基因控制的细胞主动死亡过程。细胞凋亡是 以细胞核浓缩、染色体DNA被以核小体为单位切成梯状片段(ladder)、细胞缩小，最终形成 细胞凋亡小体等形态变化为特征。细胞凋亡的重要标志是caspase酶的激活。caspase是 一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶，它们可特异地断开天冬氨酸残基 后的肽键。切割的结果是使某些蛋白活化或失活，由此引发CASPASE级联反应。CASPASE级 联反应将导致细胞由正常功能的细胞变成凋亡细胞。正常的细胞凋亡发生于各种生命体， 并且有助于保持生命体的内稳性(homeostasis)。但是不正常的细胞凋亡往往就和恶性疾 病联系在一起，特别是肝脏疾病。针对细胞凋亡抑制剂在药物方面的应用已经有诸多的报道。例如最原型的 caspase抑制剂Z_VAD_FMK曾被应用于各种动物实验和各种细胞凋亡有关的研究，比方说 肝脏损伤。最近几年对其他新型caspase抑制剂的研究表明，它们能有效的治疗啮齿目动 物的肝脏疾病。这些前期研究表明广谱caspase抑制剂将非常有可能用于治疗人类的肝脏 疾病。在很多常见肝脏疾病中，对肝细胞通常都能检测到异常高的细胞凋亡活性。这些疾 病包括肝移植后的损伤，酒精性肝炎，威尔逊氏病，以及最常见的病毒性肝炎(B，C型)等。作为细胞凋亡的最重要一环，Caspase和炎症以及细胞死亡密切相关，所以，以 Caspase成为目标物的药物大多都有非常好的应用前景。病毒性肝炎(B型和C型)就是一 个很好的例子。正是基于这个基本的论断，位于美国圣地亚哥的Idun Pharmaceuticals成 功的研发了，IDN-6556，一种广谱caspase抑制剂，并获得了 FDA的Orphan Drug认证。现 在这个药在进行二期临床。主要面向病人就是丙型病毒性肝炎患者和肝移植后的肝损伤患 者，该药物能够有效减少这类病人的血浆ALT活性。这是第一种应用在人体上的caspase 抑制剂药物。所有的临床试验数据表明，该药物效力强，见效快，而且主要在肝脏富集，是非 常有前途推向市场的新药。Orphan Drug认证是FDA为了鼓励制药公司研发面向较小市场 的新药而制定的规范。虽然病毒性肝炎在美国是个小市场，但是在中国就是一个很大的市 场，这类新药的研制必定会带来可观的利润。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新型的对乙型肝炎具有治疗活性 的半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂。我们利用高通量虚拟筛选及合理设计的方法先进行药物先导物的发现，针对疾病相关的几类蛋白质靶标开展药物设计、合成及生物活性评价。同时着重研究药物设计中的 难点问题，从事计算生物，药物辅助设计和分子模拟的研究。应用同源建模原理建立生物大 分子模型，采用生物大分子三维结构的分子对接方法来研究小分子与生物大分子结合的三 维结构和结合的强度。并根据现有药物的结构、理化性质与活性关系的分析建立定量构效 关系、药效基团模型和分子动力模型，运用先进的虚拟筛选技术从数据库搜寻新药。我们应用了先进的新药模拟筛选技术一计算机辅助药物设计(CADD)，以人类 Capase_3 禾口(N-acety 1 -L~tyrosy 1 -L~valy 1 -L~alany 1 -L-aspartic acid)白勺;^ 晶体结构为参照，并选取IDN-6556和其他机构非常相似的Caspase抑制剂及其实验结果作 为起点，来进行新的药物分子的筛选。通过CADD技术对候选结构的药物活性进行半定量 的预测，通过空间和数字模拟找出和受体结合最佳的分子，进而筛选出和参照结构有相近 甚至更好生物活性的目标分子，一些预测并无很好生物活性的分子在进行生物试验之前就 直接被淘汰，大大节省了时间和金钱。因为我们同时了解已知活性的目标分子(IDN-6556 和其他相似抑制剂)和受体的性质(Caspase)，我们就可以同时运用两种不同的方法(基 于配体的和基于受体的设计)进行筛选，这样也大大曾加了结果的可靠性。我们最终锁 定了的非常有前途的活性结构，在酶试验和细胞试验中，新设计的活性化合物和临床药物 IDN-6556有更低的IC50，并且比动物实验药物Q-VD-0PH更好的IC50。本发明的目的可以通过以下措施达到一种半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂，该类化合物或其光学异构体具有式I 所示结构，
权利要求
一种式I所示结构的化合物或其光学异构体，式中，A环为五元含氮杂环或六元环；X为O、N、S，或者X两端的碳原子之间直接形成单键；Y为 CH＝或者Y两端的碳原子之间直接形成单键，且X两端的碳原子与Y两端的碳原子不同时形成单键；X1为单取代或多取代的卤素；R1为单取代或多取代的H或C1 10烷基；R2为H或C1 6烷基。FSA00000266526400011.tif
2.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体，其中A环为吡咯、咪唑或苯环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体，其中X为0、N，或者X两端的碳原子 之间直接形成单键。
4.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体，其中&为单取代或多取代的氯或風o
5.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体，其中礼为单取代或多取代的H或6焼基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体，其中R2为H。
7.根据权利要求1所述的化合物或其光学异构体，其中所述的化合物选自 3-(2-(3_叔丁基-6-酮-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯_5_甲酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-5- (4-氯苯氧基)-4-酮戊酸；(R)-3-(⑶-3-甲基-2-(4-酮-4，7-二氢吡喃[2，3_b]吡咯_2_甲酰胺基)丁酰 胺)-4-酮-5- (2，3，5，6-四氟苯氧基)戊酸；(R)-3-((S)-2-(6，8- 二叔丁基-4-酮-4H-苯并吡喃-2-甲酰胺基)_3_甲基丁酰胺 基)-4-酮-5- (2，3，5，6-四氯苯氧基)戊酸；(R) -5- (2，6- 二氟苯氧基)-3-(⑶-3-甲基-2- (5-甲基-3-酮-2，3-苯并二氢呋 喃-2-甲酰胺基)丁酰胺基)-4-酮戊酸；(R) -5- (2，6- 二氟苯氧基)-3- ((S) -3-甲基-2- (1-酮-1H-茚-3-甲酰胺基)丁酰胺 基)-4-酮戊酸；(R)-3-((S)-2-(6，8-二叔丁基-4-酮-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺基)_3_甲基丁酰胺 基)-4-酮-5-(五氟苯氧基)戊酸。
8.权利要求1 7中任一所述的化合物或其光学异构体的制备方法，其特征在于当R2 为H时，其反应路线如下
9.权利要求1 7中任一所述的化合物的制备方法，其特征在于当R2为(V6烷基时， 其反应路线如下
10.权利要求1～7中任一所述的化合物或其光学异构体在制备治疗乙型肝炎药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种新型半胱氨酸天冬氨酸广谱蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途。该抑制剂具有式I所示结构的化合物或其光学异构体。本发明的化合物与临床药物IDN-6556相比有更低的IC50，并且比动物实验药物Q-VD-OPH更好的IC50，因此本发明的化合物很有希望应用于制备治疗乙型肝炎药物。
文档编号A61K38/06GK101979403SQ201010279499
公开日2011年2月23日 申请日期2010年9月13日 优先权日2010年9月13日
发明者季晓骏, 崔剑萍, 沈陵陵 申请人:沈陵陵