专利名称：鱼腥草素衍生物脂微球制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及一种抗 菌药物鱼腥草素脂微球制剂及其制备方法
背景技术：
鱼腥草，又名蕺菜，为三白草科多年生草本植物，是常用中草药之一.鱼腥草素 (癸酰乙醛)是鱼腥草中的主要有效成分。鱼腥草素为黄色油状液体，冷至6 8°C固化，溶 于甲醇、乙醇、乙醚、石油醚及5% NaOH溶液，不溶于水，与FeCl3反应呈红色，极易聚合。药 理研究和临床应用表明，其对肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、白色念珠菌、伤寒杆菌、金黄色葡 萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌有明显抑制作用，其生物活性较高，具有清热解毒、消肿排脓、 利尿通淋等功能。与西药相比，其抗菌和抗病毒性能更加持久，且使用安全。鱼腥草素本身不溶于水，且性质不稳定，容易发生聚合，聚合物的产生不但可能会 引起不良反应，还会降低其治疗效果，因此目前国内多用化学方法合成生物活性不变的鱼 腥草素类似物，如鱼腥草素钠，新鱼腥草素钠等，以提高药物溶解性和稳定性，但效果仍不
其王困相
^v >zb 4Lli、O目前，市场现有鱼腥草素钠片，新鱼腥草素注射液等剂型。但片剂存在有效成分 溶出慢，不能及时起效等缺陷。而注射剂由于鱼腥草素类药物在水中的溶解度小而不稳 定，易析出结晶。在中国药品管理部门批准的新鱼腥草素纳注射液的使用说明书中明确规 定，该产品"在低温时可能析出乳白色小点或结晶，在热水中浸溶后，仍可应用"。中国专 利CN1404825A描述了一种以吐温-80为助溶剂的新鱼腥草素纳注射液帮助提高药物溶解 性，但吐温-80具有较多副作用，如会引起溶血反应，因此在安全性上存在隐患。中国专利 CN1449834A描述了应用2-羟丙基β -环糊精对新鱼腥草素钠进行包合、助溶，但价格高、用 量大使其在实际应用中受到限制。为此，发明人经过不断的科学实验和研究，研制出了一种鱼腥草素脂微球制剂，可 以有效的解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供一种稳定性好，安全性高的 鱼腥草素脂微球制剂。本发明所述的脂微球制剂由活性成分鱼腥草素或其衍生物，注射用油，乳化剂，附 加剂和注射用水加工而成。具体的，本发明所述脂微球制剂，由以下单位为重量百分比的成分加工制成鱼腥草素或其衍生物 0. 1 4%，注射用油5 30%，乳化剂0.5 5%，附加剂0 5%，
其余为注射用水。其中，所述注射用油是中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种；其中，所述乳化剂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、磷 脂-聚乙二醇衍生物、聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物，其他两性高分子聚合物中的一种或 几种；其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种；所 述的PH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述的等渗调节剂为甘油，所述抗氧剂为维生素E，所述 络合剂为EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0. 01 1%、0. 1 2. 5%、0. 1 和 0. 01 1%。其中，所述鱼腥草素或其衍生物的化学结构式为(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)等。
O OH
CH3(CH2)n-CH2S°3RR :H，Na，K，Ca+，Mg+etcCH3, CH3CH2，CH3 (CH2) m, CH3CH (CH3) (CH2) m,η 1_20 ；m 1_10衍生物的化学结构式(I)
O OH
CH3CH(CH2)n-CH232R1 ;CH3, CH3 (CH2) m, CH3CH (CH3) (CH2) m,R2 :H, Na, K, Ca+，Mg+etcCH3, CH3CH2，CH3 (CH2) m, CH3CH (CH3) (CH2) m,η 1_20 ；m 1_10衍生物的化学结构式(II)
O OH
R
CH3CH= CH(CH2)Ii- CH23R2 :H, Na, K, Ca+，Mg+etc CH3, CH3CH2，CH3 (CH2) m, CH3CH (CH3) (CH2) m,η 1_20 ；m 1_10衍生物的化学结构式(III)
O OH
CH3(CH2)n-CH2l。2KR2 :H, Na, K, Ca+，Mg+etc
CH3, CH3CH2，CH3 (CH2) m, CH3CH (CH3) (CH2) m,η 1_20 ；m 1_10衍生物的化学结构式(IV)
O OH
CH3(CH2)n-R2 :H, Na, K, Ca+，Mg+etc CH3, CH3CH2，CH3 (CH2) m, CH3CH (CH3) (CH2) m,η 1_20 ；m 1_10衍生物的化学结构式(V)优选的，本发明的所述脂微球制剂的配方组成在实施例中。本发明的另一个目的在于提供鱼腥草素脂微球制剂的制备方法。本发明所述的制备方法，包括以下步骤(1)在70°C水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入鱼腥草素及 其衍生物及抗氧剂，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高 压灭菌，即可。本发明其他优选的制备方法在实施例中。本发明所述的制剂为注射用制剂。本发明所述制剂中，鱼腥草素及其衍生物被包裹在脂微球中，这使得鱼腥草素及 其衍生物在水中的溶解性大大提高，提高了载药量，同时也提高了制剂的稳定性。另外脂微 球作为载药体，无毒性和免疫原性，减少药物刺激，很好地降低了药物的毒副作用。本发明与现有技术相比较，提高了注射剂的稳定性，延长了药品的保质期，改进了 药物的溶解性，保证了药品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本， 适合大规模生产。另外，本发明所述制剂，其配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得 来的，产生了有益的效果。
具体实施例方式通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。实施例1、鱼腥草素衍生物脂微球制剂(0. )药物或辅料用量(g)
鱼腥草素(I)型衍生物1
注射用大豆油100
Γ 蛋黄卵磷脂12
维生素E10
甘油22.5
EDTA5
注射用水加至IOOOml制备工艺 (1)在70°C水浴及氮气保护下，用IOOg注射用大豆油将12g蛋黄卵磷脂完全溶 解，加入Ig鱼腥草素(I)型衍生物及IOg维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将22. 5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(剪切速度为IOOOOr/ min)20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，必要时用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7. 0
左右；(4) 800 900bar的压力下，高压均质机均质初乳5 8次，微孔滤膜过滤，充氮， 灌封，115°C高压灭菌，得到最终产品。实施例2、鱼腥草素衍生物脂微球制剂(4% )
药物或辅料用量(g)
鱼腥草素(II)型衍生物40
注射用大豆油300
蛋黄卵磷脂24
维生素E10
甘油22.5
EDTA5
注射用水加至IOOOml制备工艺(1)在70°C水浴及氮气保护下，用300g注射用大豆油将24g蛋黄卵磷脂完全溶 解，加入40g鱼腥草素(II)型衍生物及IOg维生素E，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将22. 5g甘油和5g EDTA溶于500ml水中，得水相；(3)将油相缓慢地滴加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(剪切速度为IOOOOr/min)20min，注射用水补充至1000ml，得到初乳，必要时用氢氧化钠或盐酸调节pH值至7. 0
左右；(4) 800 900bar的压力下，高压均质机均质初乳5 8次，微孔滤膜过滤，充氮， 灌封，115°C高压灭菌，得到最终产品。实施例3、中长链鱼腥草素衍生物脂微球制剂(1% )
权利要求
一种鱼腥草素衍生物脂微球制剂，由以下单位为重量百分比的成分加工制成鱼腥草素或其衍生物0.1～4％，注射用油 5～30％，乳化剂0.5～5％，附加剂0～5％，其余为注射用水其中，所述注射用油是中链油、红花油、大豆油、沙棘油、茶油中的一种或几种；其中，所述乳化剂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、磷脂 聚乙二醇衍生物、聚乙二醇 聚丙二醇嵌段共聚物，其他两性高分子聚合物中的一种或几种；其中，所述附加剂是pH调节剂、等渗调节剂、抗氧剂或络合剂中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述的PH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述 的等渗调节剂为甘油，所述的抗氧剂为维生素E，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成重量 百分比计,含量分别为0. 01 1%、0. 1 2. 5%,0. 1 和0. 01 1%。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述鱼腥草素或其衍生物的化学结构式 为(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成
5.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成
6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成
7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成
8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，由以下单位为重量百分比的成分加工制成药物或辅料重量百分比鱼腥草素(V)型衍生物2%注射用沙棘油20%氢化卵磷脂2 % 维生素E1 %甘油2.5 %EDTA0.5 %注射用水加至IOOOml
9.权利要求1所述的制剂的制备方法，包括以下步骤(1)在70°C水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入鱼腥草素及其衍 生物及抗氧剂，通入氮气保护，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切20min，得到初乳；(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭 菌，即可。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，具体涉及鱼腥草素及其衍生物的脂微球制剂的制备方法。脂微球制剂中含有鱼腥草素或其衍生物，制剂以磷脂和其他表面活性剂为乳化剂，以高纯度植物油为溶媒，采用高压均质设备进行脂微球的制备，所得脂微球制剂相对于现有的鱼腥草注射剂，避免了吐温等助溶剂的应用，同时显著改善了制剂的稳定性。
文档编号A61K31/121GK101966150SQ20101029107
公开日2011年2月9日 申请日期2010年9月25日 优先权日2010年9月25日
发明者安龙, 王汝涛, 胡慧静, 陈涛 申请人:西安力邦制药有限公司