专利名称：镇痛消炎类药物及镇痛消炎类药物微针透皮给药方法
技术领域：
本发明主要涉及能够改善疼痛和炎症的药物及其组合物的微针给药方法及系统。 更具体地，本发明涉及包括从乌头属类植物中提取的生物碱类化合物在内的能改善疼痛和炎症的药物及其组合物的微针透皮给药方法及系统。
背景技术：
每个人一生中都体验过各种疼痛。大多数疾病和身体损伤都伴随有疼痛和炎症。 研究及寻找具有最大药效而最小副作用(如药物依赖性)的镇痛消炎类药物一直是人们在该领域的追求。目前很多镇痛药如可待因、曲马多己被用于控制轻度至中度疼痛。此外，一些阿片类物质如吗啡、美沙酮、氢吗啡酮、芬太尼和海洛因已经用于重度疼痛。但是阿片类物质等镇痛药物的大量使用常会导致药物依赖性等副作用。以乌头生物碱为代表的镇痛消炎类中药，由于对阿片受体没有亲和性，不会造成药物成瘾性和对药物的依赖性等药物副作用可以最大可能的减少慢性疼痛治疗时的给药频率，从而减弱在前次药效消失和再次给药前出现的间歇痛。以乌头生物碱为代表的镇痛消炎类中药具有长效，非频繁给药的特点，微针给药系统可以提供乌头生物碱的缓释和持续释放。从而在给药后大约0. 5到14小时内达到 0. 5-500ng/ml范围的血药浓度。
发明内容
本发明包括乌头生物碱在内的可改善疼痛或炎症的镇疼消炎类药物微针透皮给药方法及系统。一方面，给予足够量的乌头碱生物碱，其足以达到并维持大约0. 5到400ng/ ml的血药浓度。另一方面，通过皮肤穿刺给药的方式，实现无痛给药，且药物本身不对皮肤表面造成直接刺激和损害。各种属的乌头属植物的提取物因其具有多种确实的药效而应用于整个医学领域。 例如，传统的中医很早以前就应用乌头属植物的提取物来镇痛、抗风湿、抗麻醉和退热。目前认为上述性质主要归功于在各种乌头属植物中发现的二菇类生物碱。在乌头属植物衍生的生物碱中，已知乌头碱、3-乙酰乌头碱、高乌甲素、N-去乙酰高乌甲素、松菇宁(songtiening)、草乌甲素(bulleyaconitine A)具有强大的镇痛作用。 而且，3-乙酰乌头碱和高乌甲素被证明是具有中枢活性的镇痛药，并且对阿片受体没有亲和性。因为乌头属根提取物对阿片受体没有亲和性，所以它们可以用于减轻药物成瘾性。事实上，表明高乌甲素和草乌甲素能在3-4天内减轻药物依赖性和消除退瘾症状。在如此短的时间内取得如此显著效果，从而使原来应用低效的阿片类物质治疗的方法得到了很大的改进。因此，本发明提供了一种用于改善疼痛和炎症的微针透皮给药方法及系统。再从另一方面来说，在给药后大约0. 25到18小时内，经皮给药制剂所达到的血药浓度是在大约 0. 5-400ng/ml范围。再一方面，可以在给药后大约0. 5至12小时内达到所述血药浓度。
这种微针给药制剂可以提供乌头碱生物碱的缓释或持续释放。一方面，单剂量微针给药制剂足以获得并维持乌头碱生物碱血药浓度大约在0. 5-400ng/ml至少24-96小时。各种类型的乌头碱生物碱都可以有效改善疼痛和炎症。一方面，该乌头碱生物碱可以选自高乌甲素((lappaconitine)、N-去乙酰高乌甲素、松菇宁(songtiening)、草乌甲素(bulleyaconitine A)、3_乙酰乌头碱、异高乌甲素(isolappaconitine)、去氧高乌甲素、新乌头碱(neofinaconitine)、毛莨花乌头碱(ranaconitine)、N-去乙酰毛莨花乌头碱(N-deacetylranaconitine)、赣乌头碱(finacoriitine)、N_去乙酰赣乌头碱、中乌头碱 (mesacorutine)、结乌头碱(jesaconitine)，它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物/组合物。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是高乌甲素。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是松菇宁。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是草乌甲素。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是毛莨花乌头碱。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是赣乌头碱。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是中乌头碱。在本发明的另一个方面，乌头碱生物碱可以是结乌头碱。除了乌头生物碱，本发明的微针给药系统还可以另外含有能缓解疼痛和炎症的镇痛药。一方面，镇痛药可以是麻醉药。另一方面，镇痛药可以是非麻醉药。在本发明的一个方面，麻醉药可以选自阿芬太尼、苄吗啡(benzylmorphine)、可待因、二氢去氧吗啡、脑啡肽、乙基吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、lavorphanol、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、去甲吗啡、去甲美沙酮、鸦片、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、对芬太尼 (remifentanil)，舒芬太尼、胺苯环己乙酯，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物/组合物。另一方面，麻醉药可以选自丁丙诺啡、地佐辛、依他佐辛、纳布啡、喷他佐辛，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物/组合物。在本发明的另一个方面，镇痛药可以是非麻醉药。一方面，非麻醉药可以选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可乐定、二氟苯水杨酸、甲氧异丁嗪、水杨酸盐、水杨酸、曲马多，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物/组合物。在本发明的另一个方面，非麻醉药可以是非留体类抗炎药(NSAD)。一方面，该非甾体类抗炎药可以选自布替布芬、卡布洛芬、celecoxib、双氯酚酸钠、二氟苯水杨酸 (diflurllsal)、依托度酸、氟比洛芬、非诺洛芬钙(fermoprofen calcium)、氟胺盐酸葡胺、 布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、那布米酮、 苯基保泰松、吡罗昔康、rofecoxib、舒林酸、托耳美丁、苯噻丙酸，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物/组合物。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是褪黑激素。另一个方面，该非麻醉药可以是四氢巴马汀。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是阿魏酸。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是青藤碱(sinomenine)。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是樟柳碱。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是荷包牡丹碱。在本发明的另一个方面， 该非麻醉药可以是山食若碱。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是辣椒素。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是葡糖胺。在本发明的另一个方面，该非麻醉药可以是钩藤植物(rhynochophylla)衍生的生物碱。本发明微针透皮给药的药物可以进一步包括一种或多种治疗药物，或治疗特殊疾病或症状的药物。一方面，该治疗药物可以是抗胆碱能药物。一方面，该抗胆碱能药物可以选自阿地芬宁、辛托品(anisotropine)、阿托品、苄哌苯哌酮、奎环二苯酯、达拍托品、双环胺、地泊溴胺、邻甲苯海拉明、羟丁宁、丙胺太林、东莨菪碱，以及它们的盐、类似物、衍生物， 及上述药物的混合物/组合物。另一方面，该治疗药物可以包括抗偏头痛药。一方面，该偏头痛药可以是血清素5-经色胺受体激动剂。一方面，该血清素5-经色胺受体激动剂可以选自那拉曲坦 (naratriptan)，利扎曲坦(rizatriptan)，舒马曲坦，佐米曲坦(zolmitriptan)，以及它们的盐、类似物、衍生物、前药，及上述药物的混合物/组合物。另一方面，该抗偏头痛药可以包括羟丙基甲基麦角酰胺(methylsergide)马来酸盐，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物/组合物。另一方面，该偏头痛药可以包括麦角胺衍生物。一方面，该麦角胺衍生物可以选自二氢麦角胺甲磺酸盐、麦角胺酒石酸盐，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物/组合物。在本发明的一个方面，该治疗药物可以是抗呕吐/抗眩晕药。在本发明的另一个方面，该抗呕吐/抗眩晕药可以选自氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素(carmabinoid)，皮质留类、盐酸羟嗪、地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物/组合物。本发明的微针透皮给药的药物还可以包括各种健康促进药物。在本发明的一个方面，这些健康促进药物可以选自维生素、矿物质、氨基酸、草药及植物性药材提取物，抗氧化剂，以及上述物质的混合物/组合物。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种维生素。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种矿物质。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种氨基酸。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种草药提取物。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种植物提取物。在本发明的另一个方面，所述健康促进药物可以是一种抗氧化剂。本发明的微针透皮给药的药物还可以包括各种用于美容、美体、养颜、护肤等对人的皮肤有益的药物。这些对人的皮肤有益的药物可以选自维生素、矿物质、氨基酸、中草药以及植物类的提取物，以及以上物质的混合物/组合物。多种微针给药可以作为本发明的一部分以经皮传递乌头生物碱。在本发明的一个方面，所述微针的制备材料可以是金属，例如不锈钢，镍，钛等。在本发明的另一个方面，所述微针的制备材料可以是硅和二氧化硅。在本发明的另一个方面，所述微针的制备材料可以是聚合物，例如聚乙烯酸，聚乳酸等。在本发明的另一方面，所述微针的制备材料可以是其他可以实现皮下注射和贴片给药双重释药的微针材料。除了乌头生物碱微针给药，本发明还包括了一种改善疼痛和炎症的方法。一方面， 该方法包括经皮给药一定量的乌头碱生物碱，其足以达到大约0. 5-400ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平。另一方面，经皮给药乌头碱生物碱足以达到大约5到大约200ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平。在另一方面，在开始给药乌头碱生物碱后大约0. 25到18小时内达到乌头碱生物碱血药浓度。在另一方面，在开始给药乌头碱生物碱后大约0. 5至12 小时内达到乌头碱生物碱血药浓度。在另一方面，在单剂量经皮给药后至少大约24小时内能维持大约0. 5-400ng/ml的乌头碱生物碱血药浓度水平。本发明的方法包括乌头生物碱与缓解疼痛和炎症的其它药物(如本文中提到的麻醉药和非麻醉药)的共同传递。另外，本发明中的健康促进药物也可以与本发明的乌头碱生物碱共同传递。乌头生物碱制剂可以含有其他健康促进剂或治疗性的药物，这些健康促进剂不限于维生素、氨基酸、中草药、植物性提取物以及其他对身体有益的物质，以及上述药物的混合物/组合物。本文中使用的术语仅用于描述特定的实施方案，并不是为了限制本发明。本发明中所述微针类型，不是为了限制本发明，而是扩大到本领域普通技术人员都可以理解的其他可以实现皮下注射和贴片给药双重释药的等同物。
图1本发明微针给药系统的一种形状三角形微针图2本发明微针给药系统的一种形状梯形微针
具体实施例方式实施例和实验部分为了清楚地说明本发明的可实施性，提供了下列还有乌头生物碱类药物的微针透皮给药的实施例，但绝不是为了限制本发明。实施例1利用实心钛金属微针阵列系统进行草乌甲素的经皮给药.他们在2cm2的微针序列上面涂抹了不同量的草乌甲素，并作用于豚鼠的皮肤5min或者15min.结果表明，草乌甲素的生物利用度可以达到75%，并且变化性在一个可以接受的程度(30%)；血液中草乌甲素的浓度在40min后达到顶峰；经皮和静脉给药后，草乌甲素消除动力学很相似，说明在皮肤中没有储存；微针上的草乌甲素只有7%的剂量残留在皮肤表面，说明利用微针阵列系统进行草乌甲素的经皮给药是一种安全有效的手段。实施例2实心微针经皮给药高乌甲素的可行性，以高浓度的糊精为基质加入高乌甲素，制作成生物可降解微针，对小鼠进行高乌甲素给药.选取3种不同剂量的高乌甲素，分别是 0.5,1.0,2.5 I U/kg.结果这3种剂量的生物利用度分别为98. 7%、93.8%、92. 3%.体外释放研究表明，几乎所有的高乌甲素在Ih内释放，50%释放的时间在(15.4士1. Dmin.另外，在温度分别为-80、20、40°C的条件下高乌甲素在这种微针中储存1个月后的剩余量分别为98. 2 %、98. 9 %、99. 0 %，即在40 °C下能够较稳定地存在。
权利要求
1.一种镇痛消炎类药物，其特征在于，包括乌头碱，所述乌头碱的含量为 0. 5IU-2. 5IU。
2.如权利要求1所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，所述乌生物碱可以选自高乌甲素、N-去乙酰高乌甲素、松萜宁、草乌甲素，3-乙酰乌头碱、异高乌甲素、去氧高乌甲素、新乌头碱、毛莨花乌头碱，N-去乙酰毛莨花乌头碱、赣乌头碱，N-去乙酰赣乌头碱、中乌头碱、结乌头碱，或者它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
3.根据权利要求1所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，其进一步包括其他镇痛药。
4.根据权利要求3所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，镇痛药为麻醉药，所述麻醉药可以选自阿芬太尼、苄吗啡、可待因、二氢去氧吗啡、乙基吗啡、芬太尼、氢吗啡酮、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、去甲吗啡、去甲美沙酮、鸦片、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、对芬太尼、地佐辛、舒芬太尼、喷他佐辛、胺苯环己乙酯、丁丙诺啡，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
5.根据权利要求3所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，其他镇痛药为非麻醉药，所述的非麻醉药可以选自对乙酰氨基酚、阿斯匹林、可乐定、二氟苯水杨酸、甲氧异丁嗪、水杨酸盐、水杨酸、曲马多，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物， 或者非麻醉药可以是非留体类抗炎药，可以选自布替布芬、卡布洛芬、双氯酚酸钠、二氟苯水杨酸、依托度酸、氟比洛芬、非诺洛芬钙、氟胺盐酸葡胺、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨基丁三醇、水杨酸镁、甲氯灭酸钠、甲灭酸、那布米酮、苯基保泰松、B比罗昔康、舒林酸、 托耳美丁、苯噻丙酸，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物，或者，非麻醉药可以是褪黑激素、四氢巴马汀、阿魏酸、青藤碱、樟柳碱、荷包牡丹碱、山莨菪碱、辣椒素、葡糖胺、钩藤植物衍生的生物碱。
6.如权利要求3所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，还包括抗胆碱能药物，该抗胆碱能药物可以选自阿地芬宁、辛托品、阿托品、苄哌苯哌酮、奎环二苯酯、达拍托品、双环胺、地泊溴胺、格隆溴胺、羟嗪、邻甲苯海拉明、羟丁宁、丙胺太林、东莨菪碱，以及它们的盐、类似物、衍生物，及上述药物的混合物。
7.如权利要求3所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，可以包括抗偏头痛药，该偏头痛药可以是血清素5-经色胺受体激动剂、麦角胺衍生物。
8.如权利要求3所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，可以包括抗呕吐/ 抗眩晕药。该抗呕吐/抗眩晕药可以选自氯丙嗪、羟哌氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲哌硫丙嗪、三氟丙嗪、甲氧氯普胺、苯喹胺、大麻素、皮质留类、盐酸羟嗪，地芬尼多、含磷碳水化合物，以及它们的盐、类似物、衍生物、前体药物，及上述药物的混合物。
9.根据权利要求1所述的包括乌头碱的镇痛消炎类药物，其特征在于，可以进一步包括促进健康的植物提取物、抗氧化剂和/或具有美容美肤功能的活性成分。
10.一种包括乌头碱的镇痛消炎类药物微针透皮给药方法，其含有1)以乌头生物碱为代表的镇疼消炎类药物，以达到并维持大约0.5到400ng/ml的血药浓度2)微针透皮给药方法。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的微针可以为空心微针和实心微针，其中所述的微针的材料可以选自金属、硅和二氧化硅、聚乙烯酸和聚乳酸等聚合物，以及其他适宜于微针给药的材料所述的微针可以是贴针、包衣微针、包裹药物的微针、蘸针、 微注射方式的给药微针，以及其他适宜的微针施药系统的微针给药体系。
全文摘要
一种镇痛消炎类药物及镇痛消炎类药物微针透皮给药方法，以乌头生物碱为代表的镇痛消炎类中药具有长效，非频繁给药的特点，微针给药系统可以提供乌头生物碱的缓释和持续释放。从而在给药后大约0.5到14小时内达到0.5-500ng/ml范围的血药浓度。本发明包括乌头生物碱在内的可改善疼痛或炎症的镇疼消炎类药物微针透皮给药方法及系统。一方面，给予足够量的乌头碱生物碱，其足以达到并维持大约0.5到400ng/ml的血药浓度。另一方面，通过皮肤穿刺给药的方式，实现无痛给药，且药物本身不对皮肤表面造成直接刺激和损害。
文档编号A61P29/00GK102406640SQ20101029241
公开日2012年4月11日 申请日期2010年9月26日 优先权日2010年9月26日
发明者李巍巍, 穆玉彬, 郑琛, 齐念民 申请人:上海泰因生物技术有限公司