专利名称：含有氟比洛芬的外用贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIQ、增粘性树脂和 软化剂作为必需成分的粘合剂中，混合了作为有效成分的氟比洛芬的外用贴剂。
背景技术：
作为非类固醇类镇痛消炎剂(NSAIDs)之一的氟比洛芬是广泛用于慢性关节风湿 症、变形性关节炎症、肩关节炎、腰痛症、腱鞘炎、肌肉疼痛等中的药剂，作为其给药方法，可 以进行通过片剂、颗粒剂等剂型的经口给药，以及通过软膏剂、贴剂等剂型的经皮给药。
在经口给药制剂的情况下，存在NSAIDs特异的胃肠道障碍等的副作用，以及在体 内吸收的药物通过肝脏在早期代谢和分解，产生药效降低的缺点。
相反，在经皮给药的情况下，没有上述经口给药制剂那样的副作用和在肝脏中的 药物代谢，此外，可以长时间持续地向体内供给一定的药物。
因此，对于氟比洛芬，不经过消化道或肝脏等的经皮吸收制剂受到人们的关注，其 中基于良好的药物释放持续性和易操作性等原因，外用贴剂引起了人们的关注，迄今为止 进行了多次尝试。
例如，在专利文献1 (特开昭56-1M413号公报)和专利文献2 (特开平11-199515 号公报)中公开了使用含有氟比洛芬作为有效成分的水溶性高分子的糊剂。然而，由于糊 剂含有大量的水，因此难以高浓度地混合有效成分氟比洛芬，此外药物的经皮吸收性差，难 以获得充分的药效。
因此，为了弥补该糊剂的缺点，还公开了多种使用橡胶类粘合剂的贴剂。例如，在 专利文献3 (特开平8-319234号公报)中，公开了在由橡胶成分、增粘性树脂和软化剂组成 的粘合剂中含有氟比洛芬的贴剂。然而，在构成专利文献3的贴剂的粘合剂组分中，由于几 乎不含有溶解氟比洛芬的组分，且在制剂中氟比洛芬呈结晶状分散的状态，因此认为药物 释放性非常低。
此外，在使用其它橡胶类粘合剂的专利文献4(W093/04677号公报)中，公开了含 有1-薄荷醇作为氟比洛芬溶解剂的带制剂。然而，在保存过程中挥发性的1-薄荷醇挥发， 产生作为主药的氟比洛芬结晶的可能性。
此外，在专利文献5 (特开平7-309749号公报)中，公开了使用乳酸酯作为氟比洛 芬溶解剂的橡胶类粘合剂，但由于粘合剂的凝集力破坏，当剥离该制剂时，该溶解剂可能在 皮肤上产生糊状残留，此外还可能成为皮肤刺激的原因。
专利文献1 特开昭56-1M413号公报
专利文献2 特开平11-199515号公报
专利文献3 特开平8-3192 号公报
专利文献4 :W093/04677号公报
专利文献5 特开平7-309749号公报发明内容
因此，本发明的课题是鉴于上述现状，提供一种氟比洛芬经皮吸收性优异、作为制 剂稳定性良好、且对皮肤刺激性极低的含有氟比洛芬的外用贴剂。
为解决上述课题，本发明者进行了深入研究，结果发现通过在以苯乙烯-异戊二 烯-苯乙烯嵌段共聚物(下文有时也称为SIS)、增粘性树脂和软化剂作为必需成分的基剂 (粘合剂层)中，混合作为有效成分的氟比洛芬，能一并解决上述问题，从而完成本发明。
即作为基本方式，本发明是一种外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的贴 剂，其特征在于该粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (SIS) 5 50重量％、增粘性树脂20 70重量％和软化剂5 60重量％，还混合作为有效 成分的氟比洛芬。
更具体而言，本发明是一种外用贴剂，其特征在于上述增粘性树脂是松香类树 脂，相对于氟比洛芬，松香树脂的混合量以重量比计为10倍以上。
此外，本发明是一种外用贴剂，其特征在于上述软化剂是液体石蜡。
因此，本发明最优选是一种外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的贴剂，其 特征在于所述粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 (SIS) 10 30重量％、松香树脂20 70重量％和液体石蜡10 50重量％，还混合作为有 效成分的氟比洛芬，并且相对于氟比洛芬，松香树脂的混合量以重量比计为10倍以上。
即本发明具有的特征之一是作为含有氟比洛芬的贴剂的粘合剂层，使用苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘性树脂和软化剂作为必需成分。
此外，本发明具有的其它特征在于将这些组分按特定量进行混合，尤其是相对于 氟比洛芬，混合了特定重量比以上的增粘性树脂。
本发明提供的含有氟比洛芬的外用贴剂，所述粘合剂层含有作为必需成分的苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘性树脂和软化剂，且将各组分按特定比例混合，可 以抑制氟比洛芬向粘合剂层中产生的结晶析出，其结果是可以使作为有效成分的氟比洛芬 长期稳定且高剂量释放进行经皮给药。
此外，通过混合相对于氟比洛芬的特定重量比以上的增粘性树脂，尤其是松香树 脂，可以达到使制剂稳定化、抑制作为有效成分的氟比洛芬向粘合剂层中的结晶析出，从而 获得稳定的经皮吸收性。
图1是表示试验例2的药物释放性试验(体外大鼠透过性试验)的结果图，表示 本发明实施例2、比较例4和比较例5的贴剂的结果图。
图2是表示试验例2的药物释放性试验(体外大鼠透过性试验)的结果图，表示 保存1个月后，实施例2和比较例1的贴剂的结果图。
图3是表示试验例2的药物释放性试验(体外大鼠透过性试验)的结果图，表示 保存1个月后，实施例2、比较例2和比较例3的贴剂的结果图。
具体实施方式
本发明提供的外用贴剂中，用作粘合剂层(基剂)的SIS的混合量为5 50重 量％，优选为10 30重量％，更优选为15 20重量％。如混合量少于5重量％，则基剂 的凝集力不足，在剥离贴剂后，会产生在皮肤上残留基剂的问题，是不优选的。此外，在混合 量大于50重量％的情况下，基剂的凝集力过高，粘合力降低，或者会导致捏合操作困难，也 是不优选的。
通常，增粘性树脂是通过与SIS混合，而赋予基剂对皮肤的粘合性的物质，可以使 用松香类树脂、石油类树脂、萜烯树脂等。本发明中，为了溶解氟比洛芬、防止制剂中的药物 结晶化，作为增粘性树脂有必要使用松香类树脂。作为该松香类树脂，可以列举出松香酯、 氢化松香、松香甘油酯、氢化松香甘油酯、松香酸、聚合松香等。
其中，特别优选氢化松香甘油酯，其混合量优选是大于氟比洛芬混合量的10倍的 量，更优选为大于15倍的量。
此外，为了使贴剂的粘合性良好，作为向粘合剂层中的混合量为20 70重量％， 优选为30 60重量％，更优选为40 50重量％。如混合量少于20重量％，则作为贴剂 的粘合性变差，此外如果大于70重量％，则粘合性过强，在从皮肤剥离贴剂时，会产生物理 性的皮肤刺激，是不优选的。
此外，粘合剂层中混合的软化剂，是通过使粘合剂变得柔软而提高贴剂自身对皮 肤的随动性(followability)，此外，可调整粘合力，并减轻物理性的皮肤刺激。
作为本发明中使用的软化剂，可以列举出石蜡类油、硅油、高级脂肪酸、植物油、聚 丁烯等，特别优选液体石蜡。其混合量为5 60重量％，优选为10 50重量％，更优选为 20 40重量％。如果混合量少于5重量％，则对皮肤的随动性差，贴剂容易剥离，此外，如 果大于60重量％，则粘合剂的凝集力降低，在贴附部位产生糊状残留。
在本发明提供的外用贴剂中，作为有效成分含有的氟比洛芬的混合量为0. 5 5 重量％，优选为1 3重量％。
如果混合量小于0. 5重量％，则绝对的药物释放量减少，因此不能获得期望药效 的可能性变大，此外为了防止氟比洛芬的结晶化，必须使增粘性树脂的混合量非常高，如果 大于5重量％，则由于作为外用贴剂的粘合力增大而增强皮肤刺激，是不优选的。
在本发明的外用贴剂中，除了上述成分以外，可以适当添加通常制备贴剂时使用 的常用组分。例如，可以使用二丁基羟基甲苯(BHT)等抗氧化剂、氧化钛、二氧化硅等的填 充剂。
本发明外用贴剂中对粘合剂层的厚度没有特别的限定，优选为50μπι 300μπι， 更优选为ΙΟΟμπι 200μπι左右。如果粘合剂层的厚度过薄，则粘合力降低，此外如果过 厚，则膏体中不能得以利用的药物增加，其结果提高了成本，此外由于衣服的摩擦等而容易 剥离，因此是不优选的。
已经证明通常在外用贴剂中，支持体的柔软性、伸缩性会影响对皮肤的随动性，并 且与药物经皮吸收性的改进有很大关系。因此，在本发明的外用贴剂中，优选使用柔软性和 伸缩性高的支持体，作为这种支持体，可以列举无纺布、纺织布等。优选使用对药物本身吸 附性小的聚酯制的无纺布和纺织布。
本发明的外用贴剂中使用的剥离衬垫使用聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、纸等，特 别优选聚对苯二甲酸乙二酯。为了使剥离衬垫获得适当的剥离强度，根据需要可以进行硅处理。
例如，本发明提供的外用贴剂可以按如下进行制造。
即将构成粘合剂层的SIS、软化剂和增粘性剂以及根据需要的抗氧化剂和填充 剂等进行加热溶解。然后，在上述粘合剂中加入作为主药的氟比洛芬，搅拌混合，调制成用 于贴剂的膏体。
接着将调制的膏体涂布在经过硅处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜上，形成50 300 μ m的粘合剂层。在所得到的粘合剂层上层压聚酯制纺织布或无纺布支持体后，切割成 适当的尺寸和形状，从而可以获得本发明的经皮吸收制剂。
实施例
下面通过实施例和比较例具体描述本发明。然而应当理解本发明并不限于这些实 施例。
另外，实施例中的混合量如没有特别限定，则为“重量份”。
实施例1 4/比较例1 3
根据上述制造方法，获得基于下表1 (实施例1 4)和表2 (比较例1 幻的混 合处方的贴剂。
表 权利要求
1.一种外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的贴剂，其特征在于所述粘合剂层 含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5 50重量％、增粘性树脂 20 70重量％和软化剂5 60重量％，还混合作为有效成分的氟比洛芬。
2.如权利要求1所述的外用贴剂，其特征在于所述增粘性树脂是松香类树脂，相对于 氟比洛芬，松香树脂的混合量以重量比计为10倍以上。
3.如权利要求1或2所述的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层由以下组分构成苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5 50重量％、增粘性树脂20 70重量％、软化剂 5 60重量％、氟比洛芬0. 5 5重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。
4.如权利要求1或2所述的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层由以下组分构成苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10 30重量％、增粘性树脂30 60重量％、软化剂 10 50重量％、氟比洛芬1 3重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。
5.如权利要求1或2所述的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层由以下组分构成苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15 20重量％、增粘性树脂40 50重量％、软化剂 20 40重量％、氟比洛芬0. 5 5重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。
6.如权利要求1或2所述的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层由以下组分构成苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15 20重量％、增粘性树脂40 50重量％、软化剂 20 40重量％、氟比洛芬1 3重量％以及任选添加的抗氧化剂和/或填充剂。
7.如权利要求1或2所述的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层由以下组分构成苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10 25重量％、增粘性树脂30 60重量％、软化剂 23 41重量％、氟比洛芬2 5重量％以及抗氧化剂。
8.如权利要求7所述的的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层中的增粘性树脂为松 香树脂，所述软化剂为液体石蜡，所述抗氧化剂为二丁基羟基甲苯。
9.如权利要求8所述的的外用贴剂，其特征在于所述粘合剂层由以下组分构成苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25重量％、松香树脂30重量％、液体石蜡41重量％、二 丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬2重量％ ；或者，所述粘合剂层由以下组分构成苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物15重量％、松香树脂40重量％、液体石蜡40重量％、二 丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬3重量％ ；或者，所述粘合剂层由以下组分构成苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物12重量％、松香树脂50重量％、液体石蜡32重量％、二 丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬4重量％ ；或者，所述粘合剂层由以下组分构成苯乙 烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10重量％、松香树脂60重量％、液体石蜡23重量％、二 丁基羟基甲苯2重量％以及氟比洛芬5重量％。
全文摘要
本发明提供一种经皮吸收的外用贴剂，其是在支持体上层压粘合剂层的外用贴剂，其中所述粘合剂层含有作为必需成分的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、增粘性树脂和软化剂，并且在其中混合作为有效成分的氟比洛芬。所述的含有氟比洛芬的外用贴剂使含有的氟比洛芬的长期稳定释放性成为可能，并且制剂的稳定性高、药物释放性非常高。
文档编号A61K47/32GK102028673SQ201010561629
公开日2011年4月27日 申请日期2005年2月28日 优先权日2005年2月28日
发明者山地正博, 菅原贵也 申请人:帝国制药株式会社