专利名称：依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及治疗具有时辰节律性的关节炎疾病的依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法。
背景技术：
类风湿关节炎是一种常见的慢性炎性关节疾病，临床研究表明，类风湿性关节炎的发作呈近似昼夜变动。病人的症状如疼痛、晨僵、炎症等在清晨加重，下午及夜里缓解。抗炎药物分为留体和非留体两大类，其中非留体抗炎药是一类使用广泛、疗效显著的药物，主要通过抑制环氧化酶阻断前列腺素合成，从而发挥抗炎、镇痛和解热作用。其中环氧化酶有两个异构体，即环氧化酶-1 (C0X-1)和环氧化酶-2 (C0X-2)。C0X-1是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的前列腺素合成，调节外周血管阻力、维持肾血流量、保护胃粘膜及调节血小板聚集等；C0X-2主要存在于炎症部位，对炎症中的P^释放非常重要。因此临床上大多数非留体抗炎药常表现出较高的胃肠、肾副作用。于是就产生了对选择性抑制C0X-2药物的需求。依托度酸正是这种新一代选择性抑制C0X-2的非留体抗炎药。其优点在于有较高且合适的C0X-2选择性，在治疗剂量内对C0X-1影响极小，在发挥强效抗炎作用的同时保护了胃肠粘膜。它的另一优点在于对人软骨细胞的保护作用。临床上广泛用于术后疼痛的治疗，缓解类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA )和骨关节炎(osteo arthritis, OA)的症状，延缓关节炎所引起的骨病理改变。尤其适用于老年患者。文献报道依托度酸的现有研究剂型有片剂、胶囊、缓释片、双层片、渗透泵。在CN1402631号专利中，公开了一种每天给药一次的依托度酸的缓释制剂。在 CN101259113A号专利中，公开了一种依托度酸渗透泵型控释制剂及其制备方法。在 CN101120932号专利中公开了一种含有依托度酸药物组合物的外用制剂。在CN101390845A 号专利中公开了一种含依托度酸的硬胶囊制剂。在W099125M号专利中，公开了一种非甾体抗炎药改良释放剂型，其包括两部分(1)快速释放的第一部分，和(2)含有包衣缓释多单位的第二部分。以上制剂虽然满足了减少服药次数、血药平稳等要求，但是关节炎等节律性疾病在入睡时处于生理低期，不需要有药物释放，因此不宜用缓控释制剂控制夜间发作；又由于夜间服药很不方便，从而需要在入睡前用药。此时就需要使用定时释药制剂。在 CN200410014300号专利中，记载了盐酸维拉帕米的择时释药微丸制剂，所述制剂主要由空白丸芯、药物层、溶胀层和控释层组成。其中溶胀层药物辅料为崩解剂和表面活性剂，所述崩解剂选自羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮。该专利所述制剂是主要针对高血压心脏病的时辰节律性特点制备的择时缓释微丸，不适合风湿性关节炎的发病特点。并且这类择时制剂采用的是空白丸芯上喷药的方法，容易造成药物损失，不适合给药剂量较大的药物。目前国内外尚未见有依托度酸定时释药制剂上市。
发明内容
3
本发明目的在于提供依托度酸的定时释药微丸制剂。微丸从内到外依次由含药丸芯、溶胀层、控释层组成。可根据疾病治疗需要设计出不同给药时间和给药剂量，以治疗节律性关节炎疾病。本发明还提供了定时微丸的制备方法。主要通过本领域已知的挤出滚圆法制备丸芯，流化床包衣法或离心造粒法包衣。本发明的具体技术方案如下 定时微丸组分及重量百分比
含药丸芯50% — 80%
溶胀层13% — 30%
控释层7%—20%
其中含药丸芯组分及重量百分比
稀释剂/崩解剂/乳糖(8/1/1 — 2/1/1) 40% - 80% 依托度酸20% - 60%
含水醇(80% — 100%)适量
溶胀层组分及含量
超级崩解剂5%-8%(w/v)
粘合剂1%-5%(w/V)
乙醇水(80%-100%)IOOml
控释层组分及含量
控释层材料3%-6% (w/v)
增塑剂5%-15%(w/w)
乙醇水(80%-100%)IOOml
所述微丸从内到外依次由含药丸芯、溶胀层、控释层组成。其中含药丸芯由稀释剂、崩解剂、乳糖、依托度酸、含水醇组成。所述稀释剂选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素或糊精的一种或几种，优选微晶纤维素。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠的一种或几种。所述溶胀层由超级崩解剂和粘合剂组成，其中超级崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。其中粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮中的一种或几种。所述控释层材料优选乙基纤维素或聚丙烯酸树脂。增塑剂可选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酚二丁酯、邻苯二甲酚二辛酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或几种。所述微丸可以直接灌胶囊给药，也可以加入药用辅料，压制成片剂，所述药物辅料包括粘合剂、崩解剂、润滑剂等中的一种或几种。所制得的定时释药微丸制剂在一定时滞后，1-5小时内释放80%以上。本发明的主要技术特点(1)、主要由含药丸芯、溶胀层、控释层组成。(2)、采用挤出滚圆法制备速释含药丸芯。(3)、采用崩解剂和乳糖按一定比例混合使用可以提高丸芯的释放速率，使含药丸芯不会成为阻滞释药的因素。(4)、溶胀层药物辅料为超级崩解剂，选自交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。(5)、通过调整控释层厚度可以控制时滞的长短。(6)、定时速释微丸可在一定时滞后迅速释药，达到缓解关节炎晨僵症状的治疗效果。
附图1为实施例1中速释丸芯的体外释药曲线； 附图2为实施例1中定时释药微丸的体外释药曲线； 附图3为实施例2中定时释药微丸的体外释药曲线； 附图4为实施例3中定时释药微丸的体外释药曲线。
具体实施方式
实施例1
定时速释丸芯的处方组成 含药丸芯10g
微晶纤维素/羧甲基淀粉钠/乳糖(4/1/1同上)6g 依托度酸4g
含水醇(90%)适量
溶胀层2. 5g (包衣增重)
羧甲基淀粉钠IOg
羟丙甲基纤维素(E5)2g
乙醇水(80:20 v/v)200ml
控释层lg (包衣增重)
乙基纤维素(IOcps)3g
柠檬酸三乙酯0. 3g
乙醇水(95:5v/v)IOOml
微丸的制备方法其中含药丸芯由挤出滚圆法制得，干燥后，流化床包衣法包各衣层。实施例2
定时速释微丸的处方组成 含药丸芯10g
微晶纤维素/交联聚维酮/乳糖(6/1/1同上)8g
依托度酸2g
含水醇(90%)适量
溶胀层3. 5g (包衣增重)
交联羧甲基纤维素钠IOg
羟丙甲基纤维素(E5)3g
乙醇水(80:20v/v)200ml
控释层2. 7g (包衣增重)
苏丽丝16ml
水34ml
微丸制备方法其中含药丸芯由挤出滚圆法制得，烘干后，离心造粒包衣法包各衣层。
实施例3
定时速释微丸的处方组成 含药丸芯10g
微晶纤维素/羧甲基淀粉钠/乳糖(2/1/1同上) 4g
依托度酸6g
含水醇(90%)适量
溶胀层4g (包衣增重)
低取代羟丙基纤维素IOg
羟丙甲基纤维素(E50)1.6g
乙醇水(85:15v/v)200ml
控释层2. 7g (包衣增重)
乙基纤维素(IOcps)4g
邻苯二甲酸二乙酯0.48g
乙醇水(85:15v/v)IOOml
微丸的制备方法其中含药丸芯由挤出滚圆法制得，干燥后，流化床包衣法包各衣层。
权利要求
1.一种依托度酸定时释药微丸制剂，包括含药丸芯、溶胀层、控释层，其特征在于，其处方及重量百分组成如下含药丸芯50% — 80%溶胀层13% — 30%控释层7%—20%其中含药丸芯组分及重量百分比稀释剂/崩解剂/乳糖(8/1/1 — 2/1/1) 40% - 80% 依托度酸 20% - 60%含水醇(80% — 100%)适量溶胀层组分及含量超级崩解剂5%-8%(w/v)粘合剂1%-5%(w/V)乙醇水(80%-100%)IOOml控释层组分及含量控释层材料3%-6% (w/v)增塑剂 5%-15%(w/w)乙醇水(80%-100%)100ml。
2.根据权利要求1所述的依托度酸定时释药微丸制剂，其特征在于稀释剂选自蔗糖、 淀粉、微晶纤维素或糊精的一种或几种。
3.根据权利要求1或2所述的依托度酸定时释药微丸制剂，其特征在于所述的稀释剂优选微晶纤维素。
4.根据权利要求1所述的依托度酸定时释药微丸制剂，其特征在于通过调整稀释剂和崩解剂及乳糖的比例，可以制备释放速率不同的依托度酸速释丸芯，稀释剂崩解剂乳糖=8 1 1-2 1 :1ο
5.根据权利要求1所述的依托度酸定时释药微丸制剂，其特征在于所述溶胀层中超级崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的依托度酸定时释药微丸制剂，其特征在于控释层材料选自乙基纤维素或聚丙烯酸树脂，增塑剂选自邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酚二丁酯、邻苯二甲酚二辛酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的依托度酸定时释药微丸制剂，其特征在于所述的微丸制剂通过微丸直接灌胶囊给药，或加入药用辅料，压制成片剂。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，公开了一种依托度酸定时释药微丸制剂及其制备方法。该微丸制剂含以下组分及重量百分比含药丸芯50%—80%，溶胀层13%—30%，控释层7%—20%。其中含药丸芯含有以下组分及重量百分比稀释剂和崩解剂、乳糖40%－80%，依托度酸20%－60%，含水醇(80%－100)适量；溶胀层中，超级崩解剂5%-8%(w/v)，粘合剂1%-5%(w/v)，乙醇水(80%-100%)100ml；控释层中，控释层材料3%-6%(w/v)，增塑剂5%-15%(w/w)，乙醇水(80%-100%)100ml。本发明的处方可根据疾病治疗需要设计出不同给药时间和给药剂量，以治疗时辰节律性关节炎疾病。
文档编号A61K9/16GK102485215SQ20101057085
公开日2012年6月6日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者孙佳轶, 潘卫三 申请人:沈阳药科大学