专利名称：一种钛基材料表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合物的方法
技术领域：
本发明涉及在钛基材料表面进行仿生改性的方法，尤其涉及一种钛基材料表面接 枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合物的方法。
背景技术：
医用不锈钢、钛、钽、镍钛合金或钴基合金等金属材料已广泛地应用于临床治疗 中。当金属材料制成的植入体植入人体内时，与血液接触会产生凝血现象，影响血液的流动 性，凝血现象的存在严重影响患者的健康，甚至危及生命。提高金属材料表面的抗凝血性能 是解决这一问题的关键技术。钛基材料是一种重要的医用金属材料，其表面的化学组成、临界表面张力、界面 能、亲/疏水性、电荷、形貌等都可以影响其血液相容性，从而决定其凝血作用。因此，可通 过钛基材料表面进行修饰，改善材料的表面组成、结构和性质等，以改变钛基材料的抗凝血 性能。现有的表面修饰方法有无机薄膜涂层方法、静电自组装固定抗凝生物大分子法和硅 烷偶联剂法固定抗凝生物大分子三种。无机薄膜涂层方法是将具有较好抗凝血性能的类金刚石、SiC以及Ti-O等无机薄 膜沉积于钛基材料表面。但由于无机薄膜的柔韧性较差，难于抵御在钛基材料植入过程中 的各种物理作用而带来的形变，使沉积于钛基材料表面的无机薄膜脱落，从而使植入的钛 基材料的表面抗凝血性能不理想，不能完全满足临床上对植入材料的要求。采用硅烷偶联剂固定生物大分子是通过硅烷偶联剂与材料表面键合，其结合力较 弱。并且偶联剂的加入也会影响有抗凝作用的生物分子的活性，进而影响抗凝血效果。静电自组装方法在表面固定抗凝生物大分子是通过材料表面与生物大分子之间 以静电方式形成组装，静电组装的结合力同样较弱。其表面抗凝生物大分子易于脱落，表面 抗凝血性能差。磷酸胆碱(phosphorylcholine，PC)是人类细胞膜外层的主要脂质组成部分，具 有电中性、高亲水性、无毒和在生理PH值下稳定的特性。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱 (2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine,MPC)是一种含磷酸胆碱的有机单体，其聚 合物表面不仅能抑制纤维蛋白原的吸附，降低血小板活性，减少血栓形成，而且不激活内源 细胞，无明显炎症反应，具有良好的生物相容性。现有技术采用简单的物理涂覆方法在钛基 材料表面吸附MPC聚合物，两者的结合力差，并且由于磷酸胆碱聚合物具有一定的水溶性， 在血流环境下会产生流失，难以达到预期的抗凝血效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种钛基材料表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚 合物的方法，该方法能使2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合物与钛基材料表面结合力强， 表面修饰后的钛基材料植入后有很好的组织相容性和血液相容性；该方法工艺简单，实现容易。本发明实现其发明目的，所采用的技术解决方案为一种钛基材料表面接枝2-甲 基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合物的方法，其步骤为A、浸泡和加热将钛基材料在温度为10 100°C、浓度为0. 5 30mmol/L的有机膦 酸溶液或磷酸单酯溶液中浸泡1 24小时；将浸泡后的钛基材料在80 150°C条件下，加 热5 30小时；B、重复A步操作3 8次，在钛基材料表面得到有机膦酸或磷酸单酯的单分子自 组装层；C、钛基材料表面的溴异丁酰化将B步得到的钛基材料，放入浓度为0. 1 1. Omg/ ml溴异丁酰溴的无水四氢呋喃溶液中，再加入摩尔量为溴异丁酰溴1. 2倍的三乙胺，于0 80°C条件下反应5 36小时，得到溴异丁酰化的钛基材料；D、钛基材料表面接枝磷酸胆碱聚合物另称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴 化亚铜(CuBr)、二联吡啶于氩气保护的烧瓶中，再用注射器加入甲醇，搅拌均勻后，冷至 10 -20°C，再用注射器加入2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯(OEGBr)；其中，2-甲基丙 烯酰氧乙基磷酸胆碱、2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯的摩尔比为50 500 1 ；CuBr, 二联吡啶的摩尔比为0.5 3 1 ；搅拌均勻后，立即用注射器将溶液转移至放有C步处理 后的钛基材料的烧瓶中，于0 80°C条件下反应10 48小时，即得。本发明的机理是通过A、B步的单分子自组装技术，使有机磷酸或磷酸单酯以P-O-Ti键的方式牢固 的结合在钛基材料表面上，从而在钛基材料和MPC聚合物之间构建一有机膦酸或磷酸单酯 的桥连基团；再在C步中，通过酰化反应，有机膦酸或磷酸单酯末端的桥连基团与溴异丁酰 溴作用，形成牢固的化学键合；在D步中，用2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯(OEGBr)作 为引发剂、CuBr为催化剂，通过表面引发的原子转移自由基聚合的方法，在溴异丁酰溴基部 位接枝上MPC聚合物，从而达到在钛基材料表面通过化学键的方式牢固地接枝MPC聚合物 的目的，实现在钛基材料表面的仿生功能化改性。与现有技术相比，本发明的有益效果是一、在加热条件下，有机膦酸或磷酸单酯在钛基材料表面的自组装单层通过化学 键的方式形成，结合牢固。自组装单层与溴异丁酰溴也通过化学键结合，溴异丁酰溴基团 再与MPC聚合物进行共价键结合，相对于静电自组装结合及硅烷偶联结合，其结合力大大 提高。从而使得钛基材料表面与MPC聚合物之间结合力强，不易脱落，具有长期的抗凝血性 能。二、钛基材料表面接枝MPC聚合物的过程中，所采用的接枝方法不改变MPC聚合物 的结构，不影响MPC聚合物的生物活性功能，故其抗凝血性能优异。三、在改性过程中所采用的改性物质有机磷酸或磷酸单酯和MPC聚合物已经被大 量实验证明具有良好的组织相容性、血液相容性，使得利用本发明改性后的钛基材料具有 很好生物安全性、生物相容性。四、本发明中所有的操作工艺简单，无须特殊的昂贵设备，容易实现，对材料或植 入器械的体型结构没有限制，可实现工业上具有复杂体型结构的各种生物医用装置表面的 MPC聚合物的接枝。
上述的钛基材料为纯钛、钛合金以及表面有Ti薄膜的金属材料，在所述A步的浸 泡和加热以前，先对钛基材料进行预处理，预处理的具体作法是将切好的钛基材料经抛光 后依次用去离子水、丙酮、乙醇超声清洗；然后将钛基材料置于5. Omol/L的NaOH溶液中，在50_70°C条件下加热5_8小时；再置 于去离子水中，于80-90°C条件下保温12h，取出；再依次用去离子水、丙酮、乙醇超声清洗， 于60°C条件下干燥；或者将钛基材料在160°C条件下加热10小时。钛基材料表面经清洗，去除表面杂质，或进一步通过NaOH处理后，表面羟基数量 明显增加，更有利于有机磷酸或磷酸单酯在钛基材料表面以P-O-Ti键组装和结合。下面结合附图和实施例对本发明的方法作进一步详细的说明。
图1为用实施例1方法在纯钛材料表面接枝了 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚 合物的材料表面血小板粘附的扫描电镜图。图2为未用本发明方法处理的纯钛材料表面血小板粘附的扫描电镜图。图3为用实施例1方法在纯钛材料表面接枝了 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚 合物的材料植入体内8周后的扫描电镜图。图4为纯钛材料植入体内8周后的扫描电镜图。图5为用实施例3方法在纯钛材料表面接枝了 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚 合物的材料表面血小板粘附的扫描电镜图。
具体实施例方式实施例1一种钛基材料表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合物的方法，其步骤为先对钛基材料进行预处理，预处理的具体作法是将钛基材料_纯钛，经抛光后依 次用去离子水、丙酮、乙醇超声清洗；然后用将钛基材料置于5. Omol/L的NaOH溶液中，在 60°C条件下加热6小时；再置于去离子水中，于80°C条件下保温12h，取出；再依次用去离 子水、丙酮、乙醇超声清洗，于60°C条件下干燥后；再进行以下的操作A、浸泡和加热在氮气保护下，将纯钛材料在温度为25°C、浓度为lOmmol/L的 11-羟基十一烷基膦酸(HUPA)的无水四氢呋喃溶液中浸泡12小时；将浸泡后的钛基材料 在120°C条件下，加热10小时；本例的有机膦酸溶液为11-羟基十一烷基膦酸(HUPA)的无水四氢呋喃溶液。B、重复A步操作4次，在钛基材料表面得到有机膦酸(即11-羟基十一烷基膦酸) 的单分子自组装层；C、钛基材料表面的溴异丁酰化将B步得到的钛基材料，在氩气保护下，放入浓度 为0. 5mg/ml溴异丁酰溴的无水四氢呋喃溶液中，再加入摩尔量为溴异丁酰溴1. 2倍的三乙 胺，于0°C条件下反应12小时，得到溴异丁酰化的纯钛材料；D、钛基材料表面接枝磷酸胆碱聚合物另取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化 亚铜(CuBr)、二联吡啶于氩气保护的烧瓶中，再用注射器加入甲醇，搅拌均勻后，冷至0°C，
5再用注射器加入2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯(OEGBr)；其中，2-甲基丙烯酰氧乙基 磷酸胆碱、2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯的摩尔比为500 1 ;CuBr、二联吡啶的摩尔 比为0.5 1 ；搅拌均勻后，立即用注射器将溶液转移至放有C步处理后的钛基材料的烧瓶 中，于25°C条件下反应36小时，即得。表1是用实施例1方法制备的MPC仿生改性的纯钛和未进行任何处理的纯钛表面 与贫血小板血浆接触15分钟后的活化部分凝血活酶时间(APTT)。表1接枝MPC聚合物的纯钛与纯钛表面的APTT
权利要求
1.一种钛基材料表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合物的方法，其步骤为A、浸泡和加热将钛基材料在温度为10 100°C、浓度为0.5 30mmol/L的有机膦酸 溶液或磷酸单酯溶液中浸泡1 24小时；将浸泡后的钛基材料在80 150°C条件下，加热 5 30小时；B、重复A步操作3 8次，在钛基材料表面得到有机膦酸或磷酸单酯的单分子自组装层；C、钛基材料表面的溴异丁酰化将B步得到的钛基材料，放入浓度为0.1 1. Omg/ml溴 异丁酰溴的无水四氢呋喃溶液中，再加入摩尔量为溴异丁酰溴1. 2倍的三乙胺，于O 80°C 条件下反应5 36小时，得到溴异丁酰化的钛基材料；D、钛基材料表面接枝磷酸胆碱聚合物另称取2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化 亚铜(CuBr)、二联吡啶于氩气保护的烧瓶中，再用注射器加入甲醇，搅拌均勻后，冷至 10 -20°C，再用注射器加入2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯(OEGBr)；其中，2-甲基丙 烯酰氧乙基磷酸胆碱、2-溴-2-甲基丙酸甲基聚乙二醇酯的摩尔比为50 500 1 ；CuBr, 二联吡啶的摩尔比为0.5 3 1 ；搅拌均勻后，立即用注射器将溶液转移至放有C步处理 后的钛基材料的烧瓶中，于O 80°C条件下反应10 48小时，即得。
2.根据权利要求1所述的一种钛基材料表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱聚合 物的方法，其特征在于所述的钛基材料为纯钛、钛合金以及表面有Ti薄膜的金属材料，在 所述A步的浸泡和加热以前，先对钛基材料进行预处理，预处理的具体作法是将切好的钛 基材料经抛光后依次用去离子水、丙酮、乙醇超声清洗；然后将钛基材料置于5. Omol/L的NaOH溶液中，在50-70°C条件下加热5_8小时；再置于去 离子水中，于80-90°C条件下保温10-12h，取出；再依次用去离子水、丙酮、乙醇超声清洗， 于50-60°C条件下干燥；或者将钛基材料在150-170°C条件下加热10-12小时。
全文摘要
本发明公开了一种在钛基材料表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)聚合物的方法。通过自组装单分子层方法在钛基材料表面与MPC聚合物制备一层与两者分别形成化学键合的中间桥连基团——有机磷酸或磷酸单酯；再通过表面引发的原子转移自由基聚合方法，在钛基材料表面接枝MPC聚合物。该方法制备的仿生功能化的钛基材料，其表面MPC聚合物与钛基材料之间结合力强，并具有良好的组织相容性和血液相容性，且其工艺简单，实现容易。
文档编号A61L27/06GK102000359SQ20101059010
公开日2011年4月6日 申请日期2010年12月15日 优先权日2010年12月15日
发明者冷永祥, 吴熹, 孙鸿, 张晓 , 景凤娟, 杨苹, 熊开琴, 王进, 赵元聪, 陈俊英, 黄楠 申请人:西南交通大学