专利名称：新的吲哚基-*二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物及它们的医药和诊断用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的某些吲哚基-■喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，及它们在制备药物组合物中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体，并且是单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的不同疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍。
背景技术：
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体-毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)来显示其生物效应。人们已经确定，在对于记忆和认知重要的脑部区域，毒蕈碱乙酰胆碱受体在数量上占优势地超过烟碱乙酰胆碱受体，很多目的在于研制用于治疗与记忆有关的障碍的药物的研究聚焦于合成毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂。然而，近来，已经出现了研制nAChR调节剂的兴趣。数种疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默型老年痴呆、由于与酒精中毒直接相关的器质性脑损伤疾病而导致的血管性痴呆和认知损伤。的确，数种CNS障碍可以归因为胆碱能缺乏、多巴胺能缺乏、肾上腺素能缺乏或5-羟色胺能缺乏。WO 2004/029053, WO 2007/138037 和 WO 2007/138038 描述了用作烟碱和 / 或单胺受体调节剂的一些碌二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物。但是，并没有公开本发明的喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物。发明简述本发明致力于提供烟碱和/或单胺受体的新调节剂，所述调节剂用于治疗涉及胆碱能受体，特别是烟碱乙酰胆碱受体(nAChI )、5_羟色胺受体(5-HTI )、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物胺转运蛋白的疾病或障碍。由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的不同疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍。本发明的化合物也可以在各种诊断方法，特别是体内受体成像(神经影像)中用作诊断工具或监测剂，它们可以以标记或未标记的形式使用。在其第一个方面，本发明提供如式I所示的新的吲哚基-喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物
权利要求
1.式1所示哚基-喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物
2.权利要求1的吲哚基-喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，标记或未标记的形式，或其药学可接受的盐，其中Ar'表示选自IH-吲哚-4-基、IH-吲哚-5-基、IH-吲哚-6-基和IH-吲哚-7-基的吲哚基，所述吲哚基任选被烷基、烯基、炔基、商代烷基或环烷基N-取代。
3.权利要求1的吲哚基-哦二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其是4-[5-(1-甲基-IH-吲哚-6-基)-[1，3，4]嚙二唑-2-基]_1，4_二氮杂-二环[3. 2. 2] 壬烷；4- {5- [1- (2-氟-乙基)-IH-吲哚-6-基]-[1，3，4]喝二唑-2-基} _1，4- 二氮杂-二环[3. 2. 2]壬烷；2-(1，4-二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-基)-5-(1!1-吲哚-6-基)-1，3，4-'嚙二唑；2-(1，4-二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-基)-5-(1-异丙基吲哚-6-基)-1，3，4_嚙二唑；或2-(1,4- 二氮杂二环[3. 2. 2]壬烷-4-基)-5-(1-乙基吲哚-6-基)-1，3，4-嚙二唑；其立体异构体或其立体异构体的混合物，标记或未标记的形式，或其药学可接受的盐。
4.权利要求1的吲哚基-喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其是4- (5- [ 1- (2- [ 18F]-氟-乙基)-IH-吲哚-6-基]-[1，3，4]嚙二唑-2-基} -1，4- 二氮杂-二环[3. 2. 2]壬烷；其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。
5.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4任一项的吲哚基-喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，标记或未标记的形式，或其药学可接受的盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1-4任一项的吲哚基-喊二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，标记或未标记的形式，或其药学可接受的加成盐，用作药物。
7.根据权利要求1-4任一项的吲哚基-碟,二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，标记或未标记的形式，或其药学可接受的加成盐在制备药物组合物/药物中的应用，所述药物组合物/药物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答。
8.根据权利要求7的应用，其中所述疾病、障碍或病症是认知障碍、学习能力缺失、 记忆缺失和功能障碍、Down综合征、阿尔茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷伴多动障碍 (ADHD)、Tourette综合征、精神病、抑郁、双相性精神障碍、躁狂症、躁狂抑郁、精神分裂症、 与精神分裂症有关的认知或注意力缺陷、强迫性障碍(OCD)、惊恐障碍、进食障碍例如神经性厌食症、食欲亢进和肥胖、发作性睡病、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、焦虑、非OCD型焦虑症、惊厥性疾患、癫痫、神经变性疾病、短暂性缺氧、诱导性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、外周性诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、轻度痛、中度或重度痛、急性、慢性或复发特征疼痛、偏头痛导致的疼痛、术后痛、幻肢痛、炎性痛、神经性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、与糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或外周神经损伤有关的疼痛、食欲亢进、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、Ganser综合征、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、 缄默症、拔毛癖、时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄、勃起困难、高血压、炎性疾病、炎性皮肤疾病、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、腹泻、或停用上瘾物质导致的戒断症状，所述上瘾物质包括包含尼古丁的产品例如烟草，阿片类例如海洛因、可卡因和吗啡，苯并二氮杂革类和苯并二氮杂革样药物和酒精。
9.一种药物组合物，其包含诊断有效量的权利要求1-4任一项的标记的吲哚基-碟二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
10.一种治疗、预防或缓解包括人的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，其中所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节应答，所述方法包括给有需要的所述活动物体施用治疗有效量的权利要求1-4任一项的吲哚基-碟二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐的步骤。
11.一种使用物理检测方法非侵入性确定整体、保持原样的活体动物或人体中示踪化合物分布的方法，其中所述示踪化合物是标记形式的权利要求1-4任一项的式(I)的化合物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其任意对映体或它们的任意混合物，或其药学可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中通过掺入18F标记本发明的化合物，并通过正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)测定同位素掺入。
全文摘要
本发明涉及新的吲哚基-二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物，及它们在制备药物组合物中的应用。发现本发明的化合物是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体，并且是单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于其药理学性质，本发明的化合物可以用于治疗不同的疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍，内分泌性疾病或障碍，涉及神经变性的疾病或障碍，涉及炎症、疼痛和停止化学物质滥用导致的戒断症状的疾病或障碍。
文档编号A61P25/00GK102300574SQ201080005602
公开日2011年12月28日 申请日期2010年1月25日 优先权日2009年1月26日
发明者D·B·蒂默曼, D·彼得斯, E·O·尼尔森, J·K·克里斯坦森, T·迪伦 申请人:神经研究公司