专利名称：用作ampa和nmda受体调节剂的苯并硫杂二氮杂*衍生物的制作方法
用作AMPA和NMDA受体调节剂的苯并硫杂二氮杂萆衍生物本发明涉及新的苯并硫杂二氮杂革化合物、其制备方法和包含其的药物组合物， 以及其作为AMPA受体的正向别构调节剂和NMDA受体的拮抗剂的用途。现在已经认识到兴奋性氨基酸类、尤其是谷氨酸盐在神经元可塑性的生理过程和在潜在的学习和记忆机制中起到重要作用。病理生理学研究清楚地揭示了谷氨酸能神经递质的缺陷与阿尔茨海默病的发展密切相关(Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992,16,13-24 ；Progress in Neurobiology，1992，迎，517—545)。此外，许多工作证明了兴奋性氨基酸受体亚型的存在及其功能的相互作用 (Molecular Neuropharmacology,1992,2,15-31).在这些受体中，AMPA ( α -氨基-3-羟基_5_甲基_4_异巧恶唑-丙酸)受体是谷氨酸盐的受体通道，其可透过Na+和Κ+，并且对Ca2+具有低通透性。AMPA受体表现为最大程度地参与快速的生理兴奋性突触传递，尤其是在记忆过程中。例如，已经显示学习与海马中的突触接触的AMPA受体数目的增加有关，海马是脑中记忆和认知过程必需的区域之一。类似地，脑代谢改善药例如茴拉西坦已经被描述为以正向方式调节神经元细胞的AMPA受体 (J. Neurochemistry, 1992，巡，1199-1204)。第二种受体，NMDA(N-甲基_D_天冬氨酸盐)受体也属于三类谷氨酸受体通道之一。结合谷氨酸盐及其共-激动剂甘氨酸，对于打开通道和使Ca2+进入细胞来说是必需的(Progress in Neurobiology, 1998, Μ, 581-618 ；Handb. Exp. Pharmacol. , 2005,169, 对9-30；3)。NMDA受体同样在学习和记忆中起到重要的生理作用。然而，过度激活该受体(这可能在大脑缺血和大脑缺氧、癫痫发作、外伤或神经变性疾病期间发生)导致Ca2+过量进入细胞，可导致细胞由于兴奋性中毒现象而死亡的可能(Progress in Neurobiology, 1998, Μ，369-415 J. Pharmacol. Exp. Ther. ,2002,3^,717-723) 事实上，发现由谷氨酸盐引起的某些形式的神经毒性依赖于Ca2+在细胞中的蓄积，导致线粒体的代谢性应激增加和自由基的产生增加。由于这些原因，已经开发了 NMDA受体拮抗剂用于其神经保护特性，包括美金刚，其目前推荐用于治疗中等到重度形式的阿尔茨海默病(Neuropharmacology，1999， 38, 735-767 ；Dement. Geriatr. Cogn. Disord.，2005,19,229-245)。在文献中，极少数具有苯并噻二嗪结构的化合物被描述为既是AMPA受体的正向调节剂又具有NMDA受体的拮抗剂活性(Neuropharmacology，2004，巡，1105-1113)。具体而言，化合物IDRA-21能够改善记忆性能。专利说明书W099/4M56特别描述了作为AMPA受体调节剂的苯并噻二嗪和苯并硫杂二氮杂$化合物。本发明涉及的苯并硫杂二氮杂革化合物除了是新的以外，还具有比现有技术中描述的具有类似结构的化合物更好的对AMPA受体和NMDA受体的药理学活性。更具体而言，本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于基团R1表示氢原子或羟基、羟基甲基、 乙氧基羰基、氨基或N-甲基氨基羰基。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物，其特征在于基团R1是在间位或对位。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其特征在于基团&和R4表示氢原子。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其特征在于基团R3表示氢原子或甲基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其为8-苯氧基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革1，1_ 二氧化物；3-[(1，1_ 二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革-8-基)氧基]苯甲酸乙酯；3-[(1，1_二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革-8-基)氧基]-N-甲基苯甲酰胺；{3-[(1，1_ 二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革-8-基)氧基]苯基}_甲醇；4-[(1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革-8-基)氧基]苯酚；4-[ (5-甲基-1，1- 二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革_8_基)氧基]苯酚；4_[ (1，1- 二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂革_8_基)氧基]苯胺， 和其可药用的酸或碱加成盐。
7.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于使用式(II)的化合物作为原料
8.根据权利要求7的式(VI)化合物
9.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-6中任一项的化合物与一种或多种可药用的无毒惰性载体。
10.根据权利要求9的药物组合物，其用于制备用作AMPA受体的调节剂和NMDA受体的拮抗剂的药物。
11.根据权利要求9的药物组合物，其用于制备治疗或预防进行性神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、亨廷顿病、科尔萨科夫病、精神分裂症、急性神经变性疾病、额叶和皮质下痴呆、血管性痴呆、癫痫、大脑血管意外以及抑郁和焦虑状态的药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2相同或不同地各自表示氢或卤素原子或烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、羧基、羟基、羟基烷基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的氨基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基烷基、N-羟基甲脒基或苄氧基基团；R3表示氢原子或烷基、环烷基或环烷基烷基；R4表示氢原子或取代或未取代的烷基基团；本发明还涉及其作为AMPA受体的正向别构调节剂和NMDA受体的拮抗剂的用途。
文档编号A61P25/00GK102361860SQ201080012931
公开日2012年2月22日 申请日期2010年3月18日 优先权日2009年3月20日
发明者A·科尔迪, L·达诺贝尔, P·德索, P·莱斯塔格 申请人:瑟维尔实验室