专利名称：基于化学感受受体配体的治疗法的制作方法
基于化学感受受体配体的治疗法交叉引用本申请要求保护2009年4月20日提交的美国临时申请号61/170，657的权益，其通过引用结合到本文中。
背景技术：
尽管在开发对糖尿病、代谢综合征、肥胖症和相关代谢病况的有效治疗方面做出长期的大量努力，但是全球患有这些病况的人数仍在快速增加。这些病况导致多种医学并发症，使生命质量降低，寿命缩短，工作生产力丧失，对医疗系统造成压力，并且给医疗保险提供者带来负担，所有这些都会转化为成本增加。设计了正在应用或开发当中的II型糖尿病治疗方法以降低血糖水平。它们包括一种在调节胰岛素、葡萄糖和饥饿方面起关键作用的激素GLP-I (胰高血糖素样肽-1)的模拟物。模拟物的实例为GLP-I受体激动剂艾塞那肽(Byetta)和GLP-I类似物利拉糖肽。其它药物抑制DPP-IV，一种快速降解内源性GLP-I的酶。艾塞那肽是GLP-I受体激动剂，更慢地被DPP-IV降解。利拉糖肽，一种GLP-I类似物，与结合白蛋白并减缓GLP-I 释放速率及其降解的脂肪酸分子连接(参见例如Nicolucci等，2008，“hCretin-based therapies :a new potential treatment approach to overcome clinical inertia in type 2 diabetes (基于肠降血糖素的治疗一种在2型糖尿病中克服临床惰性的新的潜在治疗方法)”，Acta Biomedica 79 (3) :184-91 和美国专利号 5，424，沘6 “Exendin_3 and exendin-4 polypeptides,and pharmaceutical compositions comprising same (毒！^夕卜泌肽-3和毒蜥外泌肽-4多肽及包含所述多肽的药物组合物)”。现行的肥胖症治疗包括两种FDA批准的药物。奥利司他(Xenical)通过抑制胰脂肪酶来减少肠脂吸收。西布曲明(Meridia)通过抑制神经递质去甲肾上腺素、5_羟色胺和多巴胺的失活来降低食欲。已经报道了这些药物的不良副作用，包括对胆固醇水平的作用(参见例如"Prescription Medications for the Treatment of Obesity (用于治疗月巴胖症的处方药)，，，http://win. niddk. nih. gov/publ icat ions/prescript ion. htm#/ fdameds)。可采用手术治疗，包括胃分流术和胃囊带术，但只是在极端情况下进行。这些手术可能有危险，而且对于目标是较适度减轻体重的患者而言不是合适的选择。已经报道了某些肠细胞即L细胞因响应葡萄糖和氨基酸刺激而产生GLP-1。这些细胞和其它这类“肠内分泌细胞”也产生参与葡萄糖代谢相关过程的其它激素，包括据报道改善葡萄糖耐受不良和抑制食欲的泌酸调节肽(oxyntomodulin)、也观察到抑制食欲的PYY(肽YY)、刺激脂肪和蛋白质消化并且还降低食物摄取的CCK(缩胆囊素)、诱导肠细胞增殖的GLP-2和从增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌的肠K细胞中分泌的肠降血糖素 GIP (肠抑胃肽，亦称葡萄糖依赖性促胰岛素肽)(参见例如Jang等，2007，“Gut-eXpreSSed gustducin and taste receptors regulate secretion of glucagon-like peptide-1(1 表达的味转导素和味觉受体调节胰高血糖素样肽-1分泌)”，PNAS 104(38) :15069-74及 Parlevliet等，2007，“0xyntomodulin ameliorates glucose intolerance in mice fed a high-fat diet(泌酸调节肽改善饲喂高脂饮食的小鼠的葡萄糖耐受不良)”，Am J PhysiolEndocrinol Metab 294(1) :E142_7)。还报道了在肠的L细胞和K细胞上有味觉受体存在(Hofer等，1996， "Taste receptor-1ike cells in the rat gut identified by expression of alpha-gustducir^大鼠肠中通过α -味转导素的表达而鉴定的味觉受体样细胞)” Natl Acad Sci USA 93:6631-6634)。甜味受体是 T1R2 和 T1R3 GPCR 的异二聚体， 而且与味蕾上存在的受体相同。鲜味(umami)受体为TlRl和T1R3异二聚体(Xu等， 2004,"Different functional roles of TlR subunits in the heteromeric taste rec印tors (异聚味觉受体中TlR亚基的不同功能作用)”，Proc Natl Acad Sci USA 101 14258-14263 以及 Sternini 等，2008，"Enteroendocrine cells :a site of' taste' in gastrointestinal chemosensing(肠内分泌细胞胃肠化学感受中的'味觉'部位)”， Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 15:73-78)。腔内营养物对这些受体的刺激导致 L细胞产物(例如GLP-I、PYY、泌酸调节肽和肠高血糖素)和K细胞产物(例如GIP)的顶端分泌，并进入门静脉(Jang等，2007，PNAS 104(38) :15069-74)。按葡萄糖依赖性方式，GLP-I和GIP增加胰岛素从β细胞中释放(一种称为肠降血糖素作用的作用)。另夕卜，GLP-I抑制胰高血糖素释放和胃排空。GLP-1、泌酸调节肽和PYY 3_36被认为是饱感信号(Strader 等，2005, "Gastrointestinal hormones and food intake(胃肠激素与食物摄取)，，，Gastroenterology 128 :175-191)。脂肪酸的受体(例如GPR40和/或 GPR120)(Hirasawa 等，2005, Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120 (游离脂肪酸通过GPR120调节肠的肠降血糖素胰高血糖素样肽-1分泌)，Nat Med 11 90-94)和胆汁酸的受体(例如Gpbarl/M-Bar/ TGR5)(Maruyama 等，2006, "Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbar 1/M-Bar) in mice (小鼠中 G 蛋白偶联的胆汁酸受体 1 (Gpbarl/M-Bar) 的靴向破坏)”· J Endocrinol 191 :197-205 和 Kawamata 等，2003，‘‘A G protein-coupled receptor responsive to bile acids (胆汁酸反应性 G 蛋白偶联受体)”，J Biol Chem 278 =9435-9440)也存在于肠内分泌细胞系中。还有大量包含苦味受体的T2R。可能包含离子通道的酸味和咸味受体还未得到充分表征。据报道，味觉受体的活化，例如甜味受体受葡萄糖刺激的活化，引起GLP-I和其它肠内分泌细胞产物释放。虽然已鉴定出许多非代谢的被味觉受体识别的“味元”，但是目前无一获准用于增加GLP-I或相关激素的产生(生物合成)。此外，许多报道指出，甜味元的口服递送与GLP-I 释放无关(参见例如 Ma 等，2009，“Effect of the artificial sweetener，sucralose，on gastric emptying and incretin hormone release in healthy sub jects (健康 fi式者中人工甜味剂三氯半乳蔗糖对胃排空和肠降血糖素激素释放的作用)”，American Journal Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. ,2009,296(4) :G735_9，2009 年 2 月 12 日网上发 ^^Χ . Fujita 2009, “ Incretin release from gut is acutely enhanced by sugar but not by sweeteners in vivo (从肠中的肠降血糖素释放体内极受糖但不受甜味剂的促 ii ) American Journal Physiol. Endocrinol. Metab. 296(3) :E473_9。 2008 $ 12 月 23 日网上发表)。因此，确定如何使用化学感受受体配体(chemosensory receptor ligand) 以通过调节肠内分泌细胞激素来治疗与化学感受受体相关的病症，在治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症和相关病症方面会具有极大价值。
发明概述本文提供具有至少一种化学感受受体配体的组合物和使用所述组合物的治疗方法。待用本文所述组合物治疗的疾病包括代谢综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病相关病况、肥胖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病(GDM)、血脂异常(dyslipidemia)、餐后血脂异常、炎性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn's disease)、过敏性肠综合征 (IBS)、短肠综合征、多囊性卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、食欲缺乏、食瘾、体重减轻、抑郁症和心境障碍。本文还提供至少一种化学感受受体配体和至少一种代谢物的组合物。本文所述组合物可递送至上胃肠道、下胃肠道或两者中。本文提供治疗受试者的与化学感受受体相关的病况的方法，所述方法包括将至少一种化学感受受体配体给予受试者。在一个实施方案中，至少一种化学感受受体配体是不可代谢的。在另一个实施方案中，至少一种化学感受受体配体选自甜味受体配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体、胆汁酸受体配体或其任何组合。甜味受体配体包括葡萄糖、三氯半乳蔗糖、阿司帕坦、蛇菊苷(Mevioside)、瑞鲍迪苷(Rebaudioside)、纽甜 (Neotame)、乙酰舒泛钾和糖精。苦味受体配体包括黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷(flavans)、 酚类类黄酮(phenolic flavonoid)、异黄酮、柠檬苦素类化合物糖苷配基、芥子油苷或其水解产物和异硫氰酸酯。鲜味受体配体包括谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸或阿司帕坦。脂肪受体配体包括亚油酸、油酸、棕榈酸酯(palmitate)、油酰基乙醇酰胺、混合脂肪酸乳液和 N-乙酰磷脂酰乙醇胺(NAPE)。胆汁酸包括脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅脱氧胆酸。本文提供通过将至少两种化学感受受体配体给予受试者来治疗受试者的与化学感受受体相关的病况的方法。本文提供通过给予至少一种化学感受受体配体和至少一种对应于至少一种化学感受受体配体的化学感受受体代谢物来治疗受试者的与化学感受受体相关的病况的方法。在一些实施方案中，在给予化学感受受体配体后给予化学感受代谢物(chemosensory metabolite)。在另一个实施方案中，化学感受代谢物与化学感受受体配体共同给予。在其它实施方案中，化学感受受体配体与受试者的食物摄取共同给予或化学感受配体在受试者摄取食物前给予。本文提供通过将具有至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的肠下部来治疗与化学感受受体相关的病况的方法。在另一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的肠上部。在又一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的肠上部和肠下部。在某些情况下，肠上部和肠下部的化学感受受体配体是相同的化学感受受体配体。在某些情况下，肠上部和肠下部的化学感受受体配体是不同的化学感受受体配体。本文提供通过将具有至少一种化学感受受体配体的组合物给予十二指肠、空肠、 回肠或结肠来治疗与化学感受受体相关的病况的方法。在另一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的十二指肠。在另一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的空肠。在另一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的回肠。在另一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的结肠。在另一个实施方案中，将包含至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的十二指肠、空肠、回肠和结肠。本文提供通过给予具有至少一种化学感受受体配体的组合物来治疗与化学感受受体相关的病况的方法，所述组合物在给予受试者后约15分钟-约45分钟、约105分钟-约135分钟、约165分钟-约195分钟或约225分钟-约255分钟释放。本文提供通过给予具有至少一种化学感受受体配体的组合物来治疗与化学感受受体相关的病况的方法，所述组合物在给予受试者后约30分钟、约120分钟、约180分钟或约240分钟释放。在一个实施方案中，组合物在给予受试者后约30分钟释放。在一个实施方案中，组合物在给予受试者后约120分钟释放。在一个实施方案中，组合物在给予受试者后约180分钟释放。在一个实施方案中，组合物在给予受试者后约240分钟释放。在一个实施方案中，组合物在给予受试者后约30分钟、约120分钟、约180分钟和约240分钟释放。本文提供通过给予具有至少一种化学感受受体配体的组合物来治疗与化学感受受体相关的病况的方法，所述组合物在给予受试者后在约PH 5.5、约？!1 6.0、约？!1 6. 5或约pH 7. 0下释放。本文提供通过给予具有至少一种化学感受受体配体的组合物来治疗与化学感受受体相关的病况的方法，所述组合物在给予受试者后在两种PH范围内释放，其中所述两种 pH 范围选自约 pH 5. 0-约 pH6. 0、约 pH 6. 0-约 pH 7. 0 和约 pH 7. 0-约 pH 8. 0。本文提供通过将具有至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的肠下部来调节肠下部的激素谱(hormonal profile)的方法。在一个实施方案中，激素谱为GLP-1、 泌酸调节肽和肽YY。本文提供通过将具有至少一种化学感受受体配体的组合物给予受试者的肠上部来调节肠上部的激素谱的方法。在一个实施方案中，激素谱为GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、 肽YY、GIP、胰岛素C肽、胰高血糖素、胰岛素、CCK或其任何组合。本发明还提供通过刺激肠上部的化学感受受体来敏化肠下部化学感受受体的方法。本文所述组合物可用肠溶衣制备。在一些实施方案中，组合物具有肠溶衣，且不需要化学感受受体激动剂的吸收。另一方面，本文所述组合物可用择时释放系统配制。本文提供用本文所述组合物治疗与化学感受受体相关的病况的的方法。与化学感受受体相关的病况包括代谢综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病相关病况、肥胖症、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病(GDM)、血脂异常、餐后血脂异常、炎性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎和克罗恩病、过敏性肠综合征(IBS)、短肠综合征、多囊性卵巢综合征(PCOS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、食欲缺乏、食瘾、体重减轻、抑郁症和心境障碍。在一些实施方案中，配制组合物以在肠下部释放。在其它实施方案中，配制组合物以在肠上部释放，因此所述组合物对治疗与化学感受受体相关的病况有效。在另外的其它实施方案中，配制组合物以在肠上部和肠下部释放。通过引用结合本说明书提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用结合到本文中，其程度与每个独立出版物、专利、专利申请具体而单独指明通过引用结合到本文中一样。发明详述本发明涉及使用刺激肠衬细胞上存在的化学感受受体的配体组合，治疗与化学感受受体相关的病况(例如包括肥胖症和糖尿病在内的代谢病况)的方法和组合物。配体与这些化学感受受体结合调节激素分子的产生，所述激素分子是代谢过程(例如葡萄糖代谢)中的关键调节因子，例如GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、PYY、GIP、胰岛素C肽、肠高血糖素、胰高血糖素和CCK。所产生的具体激素随所刺激的受体而变化。在实施方案中，将非代谢的化学感受受体配体(味元)与作为代谢物的化学感受受体配体组合。除肠内分泌细胞化学感受受体的活化以外，食物配体的代谢还可引起激素生成的刺激提高。本发明还考虑将化学感受受体配体定向给予肠内的特定部位。因响应化学感受刺激而各自表达不同的代谢激素组的肠内分泌细胞(例如L细胞、K细胞和I细胞)出现在肠全长内。这些肠内分泌细胞类型的浓度和比例在不同肠段中不同，且每种细胞类型具有不同的代谢激素表达谱。例如，通过使用设计用于在所需肠段内释放的制剂，将本发明的治疗定向给予特定肠段，为参与代谢的激素的产生提供额外的控制水平。因此，本发明通过经由肠内分泌化学感受受体活化调节代谢激素的表达来治疗重大化学感受受体相关病况的新的方法。本发明还提供选择组合治疗的能力，所述组合治疗为具有不同激素表达谱的个体的特殊需要而定制。化学感受受体例如，在标题名同为"Modulation of Chemosensory receptors and Ligands Associated Therewith(化学感受受体及其相关配体的调节)”的两个美国专利申请公布号 2008/0306053 和 2008/0306093 以及标题名为“T2R taste receptors and genes encoding same(T2R味觉受体和编码所述受体的基因)，，的美国专利号7，105，650中，描述了哺乳动物化学感受受体和配体。目前已知多种人和其它真核生物化学感受受体的完整序列或部分序列(参见例如 Pilpel，Y.等，Protein Science，8 :969 77(1999) ；Mombaerts, P. , Annu. Rev. Neurosci. ,22 487 50(1999) ；EP0867508A2 ；美国专利号 5，874，243、W0 92/17585,WO 95/18140、WO 97/17444、WO 99/67282)。甜味受体和鲜味受体在人中，C类G蛋白偶联受体家族TlR的不同组合响应甜味和鲜味刺激。T1R2和T1R3识别甜味刺激。例如，Xu等人0004，Proc Natl Acad Sci USA 101 =14258-14263)描述了包含异聚甜味和鲜味受体的TlR亚基。Xu等人报导了阿司帕坦和纽甜需要T1R2的N端胞外结构域，G蛋白偶联需要T1R2的C端一半，而环拉酸盐和 Iactisole需要T1R3的跨膜结构域。他们的结果表明在该受体上存在多个甜味剂相互作用部位。TlRl和T1R3识别鲜味刺激物L-谷氨酸盐。据报导，5’核糖核苷酸提高这种反应 (Xu 等，2004)。苦味受体通过约30个T2R受体(GPCR)家族成员检出苦味化学物质(Adler等， 2000，Cell 100 :693-702 ；Chandrashekar 等，2000，Cell 100 :703-711 ；Matsunami 等， 2000，Nature 404:601-604)。例如，在美国专利申请公布号2008/0306053和美国专利号 7，105，650中描述了某些T2R和表达T2R的方法。胆汁受体有多种胆汁酸受体。具有亚基Gpbarl和M-Bar的胆汁酸受体参与胆汁酸对脂肪增溶、胆固醇维持和胆汁酸稳态的影响(Maruyama等，2006，J. Endocrinol. 191， 197-205)。Maruyama等人报导了 Gpbar在能量稳态中的可能作用。Kawamata等人(“A G protein-coupled receptor responsive to bile acids (口向应胆汁酸的 G 蛋白偶联受体)” J. Biol. Chem. 278，9435-9440，2003)报导了胆汁酸受体TGR5在抑制巨噬细胞功能中的可能作用。酸味和咸味受体已提出了感觉酸味和咸味的许多候选受体和转导机制 (Miyamoto 等，2000，Prog. Neurobiol. 62 :135-157)。例如，有研究提出酸感受离子通道-2(ASIC2)在大鼠中起酸味受体的作用(Ugawa 等，2003，J. Neurosci. 23 =3616-3622 ； Ugawa等，1998, Nature 395 :555-556)。HCNl和HCN4 (超极化激活环核苷酸门控通道(HCN) 的成员)也是候选酸味受体通道(Stevens等，2001，Nature 413 =631-635)。在TRP通道家族中，PKD家族的成员(多囊性肾病，亦称TRPP或多囊蛋白)具有独特性质(Delmas等， 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 322 :1374-1383 ；Nauli 禾口 Zhou，2004，Bioessays 26 844-856)。两个 TRP 通道成员 PKD 1L3 (Genbank 登记号 AYl 64486，鼠，核酸；AA032799， 鼠，氨基酸；AYl 64485，人，核酸和AA032798，人，氨基酸)和PKD2L1 (Genbank登记号 NM_181422,鼠，核酸；NP_852087，鼠，氨基酸；NM_016112，人，核酸和 NP_057196，人，氨基酸)在与苦味、甜味或鲜味感觉细胞无关的味觉受体细胞亚类中特异性表达。所述蛋白质定位于检出味元的味细胞顶端。PKD1L3和PKD2L1异聚体形成是功能性细胞表面表达所需要的，每当PKD1L3和PKD2L1在异源细胞中表达时，它们都被酸味溶液激活。因此，PKD1L3 和PKD2L1在哺乳动物中共同起酸味受体的作用，虽然对机制的了解不是实施本发明所必需的，而且本发明不限于任何特定的作用机制。脂肪受体本文使用的脂肪受体意指任何转运蛋白受体或与摄取的脂肪结合的其它分子。已对脂肪的化学感受受体进行了充分表征，虽然有可能涉及已知存在于胃肠道的脂肪酸转运蛋白。已经报导了小鼠脂肪酸转运蛋白CD36是潜在的脂肪味觉受体(Laugerette 等，2005,“CD36 involvement in orosensory detection of dietary lipids, spontaneous fat preference, and digestive secretions (CD36 参与月善食月旨质、本能脂肪喜好和消化性分泌的口感觉查)”，Journal of Clinical Investigation 115(11) 3177-84)。研究发现在大鼠中，与肠粘膜远端相比，⑶36在近端以较高水平表达(Chen等， 2001, "Gut expression and regulation of FAT/CD36 :possible role in fatty acid transport in rat enterocytes (脂肪/CD36的肠表达和调节大鼠肠细胞中脂肪酸转运的可能作用)”，Am J Physiol Endocrinol Metab. 281 (5) :E916_23)。据推测，当配体与GPCR结合时，受体经历导致G蛋白活化的构象变化。G蛋白由3 个亚基组成结合鸟苷酸的α亚基、β亚基和Υ亚基。G蛋白在两种形式之间循环，这取决于⑶P或GTP是否与α亚基结合。如果结合⑶P，则G蛋白以异三聚体存在Ga β γ复合体。如果结合GTPJU α亚基从异三聚体中解离，留下G β γ复合体。如果Ga β γ复合体与细胞膜中的活化G蛋白偶联受体有效缔合，以GTP交换结合的GDP的比率提高，而结合的Ga亚基从Gα β y复合体上解离的比率提高。游离Gα亚基和Gβ γ复合体因此能够将信号转导至各种信号转导途径的下游元件上。这些事件形成不同细胞信号转导现象的多样性的基础，包括例如鉴定为神经感官知觉(例如味觉和/或嗅觉)的信号转导现象(参见例如美国专利号5，691，188)。MM本发明提供用于调节循环肠内分泌细胞激素的水平的组合物和方法，所述激素包括但不限于GLP-1、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY、CCK、肠高血糖素、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素C肽、SGLT-I等，所述方法包括将至少一种化学感受受体配体给予受试者以治疗与化学感受受体相关的病况。通过将激动剂或激动剂的组合给予甜味受体、鲜味受体、苦味受体、脂肪酸受体和/或胆汁酸受体来实现激素调节。在实施方案中，通过给予顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)抑制剂，使胆汁酸水平升高并延伸到下胃肠道。在具体的实施方案中，甜味、鲜味、苦味、游离脂肪酸和胆汁酸受体的一种或多种激动剂的组合和/或ABST抑制剂可刺激从肠内分泌细胞中同时释放重要的激素和神经信号，因此有利于膳食营养物的同化和处置(disposition)。重要的是要注意，这些激素中的一些当单独给予时没有重大作用，但一起释放时可起累加和/或协同作用。例如，PYY 3-36 作为单一疗法时在临床上是令人失望的(Nastech Press Release) 0因此，在实施方案中， 本发明提供肠激素的共同协调并同时释放，而不把特定活性只归于单一激素。由于肠内分泌细胞刺激，可以预期一种或多种下列已知激素的释放发生改变GLP-1、GLP-2、GIP、泌酸调节肽、PYY、CCK、胰岛素、胰高血糖素、胰岛素C肽、肠高血糖素、SGLT-I以及有待表征的由诸如L细胞、K细胞和I细胞等肠内分泌细胞释放的激素。激素释放的这种调节可导致有益的治疗效果，例如，在糖尿病和相关病症(前驱糖尿病、多囊卵巢病)、炎性肠病、肠损伤和骨质疏松症的治疗中更好地控制葡萄糖(例如通过GLP-2的释放)；在高脂血症的治疗中降低循环脂质以及在肥胖症的治疗中减少食物摄取和调节能量稳态(体重减轻)。与 DPP-IV抑制剂一起给予这些成分的一种或多种可提高治疗效果，因为GLP-1、GLP-2和GIP 被DPP-IV快速清除。表明甜味、鲜味、游离脂肪酸和胆汁酸受体和/或ABST抑制剂可用来提高GLP-I 水平的体内证据，包括人体中十二指肠内葡萄糖递送期间GLP-I的释放(参见例如Kuo等，2008， "Transient, early release of glucagon-like peptide-1 during low rates of intraduodenal glucose delivery(低速十二指肠内葡萄糖递送期内胰高血糖素样肽_1的早期短暂释放)，，，Regul Pept 146，1-3)。人体中，给予α -葡糖苷酶抑制剂米格列醇后观察到餐后GLP-I水平升高(参见例如 Lee 等，2002, "The effects of miglitol on glucagon-like peptide-1 secretion and appetite sensations in obese type 2 diabetics(月巴胖2型糖尿病中米格列醇对姨高血糖素样肽-I分泌和食欲感的作用)”，Diabetes Obes Metab 4，329-335)。在大鼠中，给予米格列醇后GLP-I的增加与给予DPP-IV抑制剂协同作用(Goto 等，2008，Poster P-470ADA)。菊粉型果聚糖(不易消化的果糖聚合物)刺激GLP-I分泌(参见例如Delzerme 等，2007, "Modulation of glucagon-like peptide 1 and energy metabolism by inulin and oligofructose experimental data(菊粉和低聚果糖对胰高血糖素样肽1 和能量代谢的调节实验数据)”，J Nutr 137，2M7S-2551S和Niness等，1999，“Inulin and oligofructose :what are they (菊粉和低聚果糖它们是什么)？” J Nutr 129， 1402S-1406S)。将谷氨酸盐，一种鲜味激动剂，给予大鼠导致体重增加减缓和腹部脂肪减少(参见例如 Kondoh 等，2008，“MSG intake suppresses weight gain，fat deposition，and plasma leptin levels in male Sprague-Dawley rats (雄性 Sprague-Dawley 大鼠中 MSG摄入抑制体重增加、脂肪沉积和血浆瘦蛋白水平)”，Wiysiol Behav 95，135-144)。经口给予小鼠游离脂肪酸导致门静脉和全身GLP-I浓度升高(参见例如Hirasawa 2005, "Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-1ike peptide-1
secretion through GPR120 (游离脂肪酸通过GPR120调节肠降血糖素胰高血糖素样肽_1 分泌)”，Nat Med 11，90-94)。与对照小鼠相比，G蛋白偶联胆汁酸受体1缺陷型小鼠具有显著较高的脂肪蓄积和体重增加(参见例如Maruyama等，2006，引用如上)。用三氯半乳蔗糖和谷氨酸盐灌注大鼠空肠的体内研究表明，甜味和鲜味受体调节葡萄糖、肽和谷氨酸盐吸收(参见例如Mace等，2008，“An energy supply network of nutrient absorption coordinated by calcium and TlR taste receptors in rat small intestine (大鼠小肠中通过钙和TlR味觉受体协调的营养吸收的能量供应网络)”， J Physiol)。通过直肠给药向人提供胆汁酸引起PYY的释放(参见例如Adrian等，1993， "Deoxycholate is an important releaser of peptide YY and enteroglucagon from the human colon (脱氧胆酸盐是人结肠的肽YY和肠高血糖素的重要释放物)”，Gut 34(9) :1219-24)。化学感警警体配体许多化学感受受体配体或味元是本领域已知的，在文献中已有报导。鲜味受体配体的非限制性实例包括谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸和阿司帕坦。除本文和引用的文献原稿中列举的以外，更多的鲜味受体配体是本领域技术人员已知的，可采用本领域已知的和本文描述的方法鉴定出甚至更多的鲜味受体配体。脂肪受体配体的非限制性实例包括亚油酸、油酸、棕榈酸酯、油酰基乙醇酰胺、 混合脂肪酸乳液和N-乙酰磷脂酰乙醇胺(NAPE)、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、α-亚麻酸 (linolinic acid)、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸。除本文和引用的文献原稿中列举的以外，更多的脂肪受体配体是本领域技术人员已知的，可采用本领域已知的和本文描述的方法鉴定出甚至更多的脂肪受体配体。胆汁酸包括胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸和鹅脱氧胆酸。除本文和引用的文献原稿中列举的以外，更多的胆汁酸受体配体是本领域技术人员已知的，可采用本领域已知的和本文描述的方法鉴定出甚至更多的胆汁酸受体配体。非限制性的苦味受体配体包括黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚类类黄酮、异黄酮、柠檬苦素类化合物糖苷配基、芥子油苷或其水解产物、咖啡因、奎宁、苦瓜(Momordica charantia) (bitter melon)提取物禾口异硫氛酸酉旨。例如在 Drewnowski 禾口 Gomez—Carneros， American Journal of Nutrition, 72 (6) :1424(2000)中描述了某些苦味元。除本文和引用的文献原稿中列举的以外，更多的苦味受体配体是本领域技术人员已知的，可采用本领域已知的和本文描述的方法鉴定出甚至更多的苦味受体配体。下表中列举了可为苦味受体配体的普通植物性食物中的示例性苦味植物性营养素(phytonutrient)。植物性营养素类典型成分味质食物来源
酚类化合物
黄烷酮柚皮苷苦味葡萄柚，油胞层
葡萄柚，桔络葡萄柚，中果皮葡萄柚，种子未成熟葡萄柚葡萄抽汁
白金柚(Oroblanco)汁 Melogold 汁
黄酮蜜橘素苦味橙柑果实植物性营养素类典型成分味质食物来源
橙汁
浓缩果汁
川皮苷苦味橙柑果实
橙汁
浓缩果汁
橙黄酮苦味橙柑果实
橙汁(新鲜) 浓缩果汁(冷藏) 浓缩果汁纯果汁
黄酮醇槲皮素苦味葡萄柚汁
柠檬汁苦苣
新鲜酒花葡萄酒红茶浸液乌龙茶浸液绿茶浸液
黄烷儿茶素苦味红葡萄酒
绿茶浸液乌龙茶浸液红茶浸液
表儿茶素苦味红葡萄酒
低脂可可粉速溶可可粉绿茶浸液乌龙茶浸液红茶浸液
表儿茶素没食子酸
酯苦味和涩味绿荼浸液
乌龙茶浸液红茶浸液植物性营养素类典型成分味质食物来源
表没食子儿茶精苦带甜余味绿茶浸液
乌龙茶浸液红荼浸液
表没食子儿茶精没
食子酸酯苦带甜余味绿茶浸液
乌龙茶浸液红茶浸液
儿茶素单体和聚合
酚类类黄酮物MW < 500苦味红葡萄酒
政魄色葡萄酒
儿茶素聚合物MW
> 500 (鞣质)涩味红葡萄酒
苹果酒
多酚涩味和苦味低脂可可粉
速溶可可粉
染料木黄W和大豆
异黄酮黄素苦味或涩味大豆
烧烤脱脂大豆片组织大豆蛋白早餐饼豆腐
染料木黄酮涩味大豆种子
大豆黄素
三萜类
柠檬苦素类化合
物糖苷配基柠檬苦素苦味柠檬汁
橙汁葡萄柚汁橘汁
葡萄柚，油胞层葡萄柚，桔络葡萄柚，中果皮植物性营养素类典型成分味质食物来源
葡萄柚，种子诺米林(Νοιι Ηη) 苦味葡萄柚汁
白金柚汁 Melogold 汁
柠檬苦素葡糖苷无味葡萄柚汁
柠檬汁
有机疏化合物
芥子油苷黑芥子硫苷酸钾苦味甘蓝
抱子甘蓝花椰莱
芜菁或蕉菁甘蓝花茎甘蓝青花椰莱(Broccoli) 散叶甘蓝羽衣甘蓝芥菜
前致甲状腺肿素苦味抱子甘蓝
甘蓝花椰莱
芜菁或蕉菁甘蓝花茎甘蓝
芸苔葡糖疏苷苦味抱子甘蓝
芥子油苷的水解致甲状腺肿素5_乙
产物烯基噁唑坑疏酮苦味抱子甘蓝水提取物
甘蓝，中果皮甘蓝，形成层表皮甘蓝，叶
辛辣芥子油；刺
异硫氰酸酯异硫氰酸烯丙酯鼻的或催泪的甘蓝，中果皮
甘蓝，形成层表皮甘蓝，叶
异石充氰酸3-甲基-亚辛辣芥子油甘蓝’中果皮植物性营养素类典型成分-未质食物来源
磺酰基丙基酯
甘蓝，形成层表皮甘蓝，叶
辛辣芥子油；大异硫氰酸苄酯蒜似的甘蓝，形成层表皮
甘蓝，叶
异硫氰酸4-甲基亚
磺醜基丁基酯辛辣芥子油甘蓝，中果皮
甘蓝，形成层表皮甘蓝，叶
辛辣的，刺激性异硫氰酸苯乙酯的或催泪的甘蓝，中果皮
甘蓝，形成层表皮甘蓝，叶非限制性的甜味受体配体包括三氯半乳蔗糖、阿司帕坦、瑞鲍迪苷、蛇菊苷、纽甜、 乙酰舒泛钾和糖精。更多的甜味受体配体和味元参见例如Kim等，2002，“Highly sweet compounds of plant origin(Wi^Stf) Arch Pharm Res. 25(6) 725-46 禾口 Kinghorn 等，1989, “ Intensely sweet compounds of natural origin (天然来源的强甜味化合物)”，Medicinal Research Reviews 9(1) :91_115。除本文和引用的文献原稿中列举的以外，更多的甜味受体配体是本领域技术人员已知的，可采用本领域已知的和本文描述的方法鉴定出甚至更多的甜味受体配体。下表列举了改编自Kim等人Q002) 的示例性植物来源的甜味受体配体。
权利要求
1.一种治疗受试者的与化学感受受体相关的病况的方法，所述方法包括将至少一种化学感受受体配体给予受试者。
2.权利要求1的方法，其中至少一种化学感受受体配体是不可代谢的。
3.权利要求1的方法，其中至少一种化学感受受体配体选自甜味受体配体、苦味受体配体、鲜味受体配体、脂肪受体配体、胆汁酸受体配体或其任何组合。
4.权利要求3的方法，其中甜味受体配体选自葡萄糖、三氯半乳蔗糖、阿司帕坦、蛇菊苷、瑞鲍迪苷、纽甜、乙酰舒泛钾或糖精。
5.权利要求3的方法，其中苦味受体配体选自黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷、酚类类黄酮、异黄酮、柠檬苦素类化合物糖苷配基、芥子油苷或其水解产物或异硫氰酸酯。
6.权利要求3的方法，其中鲜味受体配体选自谷氨酸盐、谷氨酰胺、乙酰甘氨酸或阿司帕坦。
7.权利要求3的方法，其中所述脂肪受体配体选自亚油酸、油酸、棕榈酸酯、油酰基乙醇酰胺、混合脂肪酸乳液或N-乙酰磷脂酰乙醇胺(NAPE)。
8.权利要求3的方法，其中所述胆汁酸选自脱氧胆酸、牛磺胆酸或鹅脱氧胆酸。
9.权利要求1的方法，其还包括给予至少一种对应于至少一种化学感受受体配体的化学感受受体代谢物。
10.权利要求1的方法，其中至少一种化学感受受体配体与受试者的食物摄取共同给予。
11.权利要求1的方法，其中将所述组合物给予至肠上部、肠下部或两者。
12.权利要求1的方法，其中将所述组合物给予至十二指肠、空肠、回肠、结肠或其组I=I O
13.权利要求1的方法，其中所述组合物在给予受试者后约15分钟-约45分钟、约105 分钟-约135分钟、约165分钟-约195分钟、约225分钟-约255分钟或其组合释放。
14.权利要求1的方法，其中所述组合物在给予受试者后在约pH5.5、约pH 6.0、约？!1 6. 5、约pH 7. 0或其组合下释放。
15.权利要求1的方法，其中所述化学感受受体配体调节肠下部的激素谱，所述激素谱包含GLP-I、泌酸调节肽和肽Ti。
16.权利要求1的方法，其中所述化学感受受体配体调节肠上部的激素谱，所述激素谱包含GLP-l、GLP-2、泌酸调节肽、肽YY、GIP、胰岛素C肽、胰高血糖素、胰岛素、CCK或其任何组合。
17.权利要求1的方法，其中所述化学感受受体配体通过刺激肠上部的化学感受受体而敏化肠下部的化学感受受体。
18.权利要求1的方法，其中所述与化学感受受体相关的病况选自代谢综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、暴食症、不良嗜食癖、食瘾、减少食物摄取或减轻体重或保持体重减轻的欲望、食欲缺乏、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病(GDM)、血脂异常、餐后血脂异常、骨丢失病症、骨质减少、骨质疏松症、肌肉萎缩病、肌肉变性病症、多囊性卵巢综合征(PCOS)、 非酒精性脂肪性肝病(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、抑郁症、心境障碍、肠免疫疾病 (例如乳糜泻)、肠紊乱、过敏性肠综合征(IBS)或炎性肠病(IBD)，包括例如溃疡性结肠炎、 克罗恩病和短肠综合征。
19.一种组合物，所述组合物包含至少一种化学感受受体配体，由此所述组合物对治疗与化学感受受体相关的病况有效。
20.权利要求19的组合物，其中将所述组合物配制成在肠下部、肠上部或两者中释放， 由此所述组合物对治疗与化学感受受体相关的病况有效。
21.权利要求19的组合物，其中将所述组合物配制成在十二指肠、空肠、回肠、结肠或其组合中释放，由此所述组合物对治疗与化学感受受体相关的病况有效。
22.权利要求19的组合物，其中将所述组合物配制成在给药后约15分钟-约45分钟、 约105分钟-约135分钟、约165分钟-约195分钟、约225分钟-约255分钟或这些时间的组合释放，由此所述组合物对治疗与化学感受受体相关的病况有效。
23.权利要求19的组合物，其中将所述组合物配制成在给药后在约pH5.5、约？!1 6.0、 约pH 6. 5、约pH 7. 0或其组合下释放，由此所述组合物对治疗与化学感受受体相关的病况有效。
24.权利要求19的组合物，其中所述与化学感受受体相关的病况选自代谢综合征、 I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、暴食症、不良嗜食癖、食瘾、减少食物摄取或减轻体重或保持体重减轻的欲望、食欲缺乏、葡萄糖耐受不良、妊娠糖尿病(GDM)、血脂异常、餐后血脂异常、骨丢失病症、骨质减少、骨质疏松症、肌肉萎缩病、肌肉变性病症、多囊性卵巢综合征 (PCOS)、非酒精性脂肪性肝病(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、抑郁症、心境障碍、肠免疫疾病(例如乳糜泻)、肠紊乱、过敏性肠综合征(IBQ或炎性肠病(IBD)，包括例如溃疡性结肠炎、克罗恩病和短肠综合征。
全文摘要
本文提供含有化学感受受体配体的用于治疗糖尿病、肥胖症及其它代谢疾病、病症或病况的组合物和用化学感受受体配体治疗糖尿病、肥胖症及其它代谢疾病、病症或病况的组合物方法。本文还提供可用于本发明的方法的药物组合物。
文档编号A61K31/201GK102481276SQ201080028729
公开日2012年5月30日 申请日期2010年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者A·贝伦, C·R·G·琼斯, M·R·布朗 申请人:埃尔舍利克斯治疗公司