具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物的制作方法

专利名称：具有高穿透性的抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的前药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可穿透一层或多层生物屏障的药物组合物，以及该药物组合物在预防、诊断和/或治疗人和动物的任何抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物可治疗症状上的应用。本发明还涉及这些药物组合物在筛选新药候选物上的用途，以及这些药物组合物用于诊断某生物对象的某种症状的用途。
背景技术：
抗微生物剂是可以杀死或抑制细菌、真菌、或原生动物等微生物生长的物质，其也可破坏或抑制病毒生长。微生物的主要种类包括，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物相关症状的抗原生动物药物。β -内酰胺类抗生素是一类在分子结构中含有四元环酰胺核的抗生素。十万多种的β -内酰胺类抗生素已经通过半合成或全合成的方法被制备(L. A. Mitscher, et al.,抗生素和抗微生物剂药物，in D.F. Smith,Ed.，立体异构手册治疗药物，Boca Raton,FL, CRCPress, 1989 ；R. B. Morin and M. Gorman Eds.，β -内酸胺类抗生素的化学和生物学，卷1-3,纽约 Academic Press, 1982 ；and A. L. Demain and N. A. Solomon、Eds.、含 β -内酸胺结构的抗生素，卷I和2,药物学试验手册,卷67,纽约,Springer, 1983)。β -内酰胺类抗生素的实例包括青霉素衍生物、头孢菌素、单环β_内酰胺类、碳青霉烯类、β_内酰胺酶抑制剂、磺胺类以及喹诺酮类。随着抗微生物剂的大量使用，病原体随着时间突变使得耐药性成为常见且严重的问题。因此，开发新型抗微生物剂变得紧迫而具有挑战性。众多的抗微生物剂可以通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口腔喷入、口服和直肠给药的方式治疗全身性的由细菌引起的疾病。口服抗生素的缺点在于胃肠道对抗微生物剂的低吸收率。静脉注射、皮下注射或肌肉注射不仅痛而且只能由一小部分经过训练的人完成注射，另外还增加了针头带来的伤害、感染或其它损伤。使用药物的另一个方法是透皮给药，透皮给药有很多优点，比如避免了胃肠消化道及肝脏的“首过”效应引起的药物失活。该方法可以使患处的局部药物浓度达到最适当的水平，避免药物的全身暴露。Fishman (Fishman ;Robert，美国专利号7，052，715)提出口服药物会产生其他问题，即能有效治疗末梢位置的疼痛或发炎时需要的血液中药物的浓度要比实际需要的浓度高许多。这些浓度水平比如果该药可以准确地传输至痛点或伤处时所需的浓度高很多。但对于大多数抗微生物剂，外用给药的方式不能使药物达到可以有效治疗疾病的浓度。因此，本领域迫切需要可有效传递至某症状(如疾病)作用位点的新型组合物，从而在预防、减缓或治疗症状的同时减少副作用。发明内容摘要本发明的一方面提供了具有高穿透性的前药(High Penetration Prodrug、HPP)或具有高穿透性的组合物(High Penetration Composition、HPC),其含有一功能单元通过一连接物共价连接于一转运单元。“HPP”和“HPC”术语在本发明中可单独或共同使用，除特别指出的情况外，可互相替换。在某些实施方式中，HPP或HPC的功能单元含有作用剂(agent)的一部分(moiety)，其中将该作用剂向生物对象有效和高效地递送和/或使该作用剂穿过一层或多层生物屏障实现转运是被期望的。 在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或双性的(即既亲水又亲脂)。例如，功能单元的亲脂性可以是固有的，或通过将功能单元的亲水部分转化为亲脂部分而获得。在某些实施方式中，功能单元的羧基、氨基、胍基或其他亲水基团可用烃基、芳基、或杂芳基酯或酰胺基团保护形成更加亲脂的HPP或HPC。在某些实施方式中，HPP或HPC的功能单元含有抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物。抗微生物剂是可以杀死或抑制细菌、真菌、原生动物等微生物生长的物质，其也可破坏病毒生长。抗微生物剂相关化合物是一结构中含有抗微生物剂结构、抗微生物剂代谢物结构、或在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后可被代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的治疗物质结构的化合物。抗微生物剂相关化合物进一步包括抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物(mimic)，或者是某治疗物质，其中该治疗物质可在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物。抗微生物剂的实例包括，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物相关症状的抗原生动物药物。抗微生物剂的实例包括，但不限于，β -内酰胺类抗生素、磺胺类和喹诺酮类抗生素。内酰胺类抗生素的实例包括，但不限于，青霉素衍生物、头孢菌素、青霉烯类抗生素、单环β -内酰胺类、碳青霉烯类、β -内酰胺酶抑制剂、以及其组合。青霉素衍生物的实例包括，但不限于氨基类青霉素(如阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基类青霉素(如 羧苄青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基类青霉素(如阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺苄西林、苄星青霉素、青霉素G (苄青霉素)、青霉素V (苯氧甲基青霉素)、青霉素O (alIylmercaptomethylpeniciIIinic)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、匹氨西林、缩酮氨苄青霉素、巴氨西林(becampicillin)、美坦西林、酞氨苄西林、复方阿莫西林(阿莫西林+克拉维酸)和哌拉西林。头孢菌素类抗生素的实例包括但不限于头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢雷特、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他唆、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类抗生素的实例包括但不限于法罗培南。单酰胺环类抗生素的实例包括但不限于氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯类抗生素的实例包括但不限于比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。β内酰胺酶抑制剂的实例包括但不限于三唑巴坦([2S-(2a，3β，5a)]-3-甲基_7_酮_3_ (1H-1，2，3_三氮唑-I-基甲基)-4-硫杂-I-氮杂双环[3. 2. O]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化钠盐)、舒巴坦((2S，5R) -3，3- 二甲基-7-酮-4-硫杂-I-氮杂双环[3. 2. O]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化钠)和克拉维酸((2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-酮-4-氧杂-I-氮杂双环[3. 2. O]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的实例包括但不限于[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯钠盐、[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯钠盐、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3-(2-[4-(N-嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环辛-I，4- 二烯羧酸)、I-环丙基-6-氟-4-酮-7-哌嗪-Ι-yl-喹啉-3-羧酸及萘啶酸(I-乙基-7-甲基-4-酮-[1，8]萘啶-3-羧酸)。磺胺类抗生素的实例包括但不限于磺胺二甲基异嘧啶、磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺醋酰、磺胺多辛、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、克罗帕米、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、双氯非 那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞来昔布、地瑞拉韦、丙磺舒、柳氮磺胺毗啶和舒马普坦。喹诺酮类抗生素的实例包括但不限于西诺沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、噁喹酸、吡咯酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、加雷沙星、依辛诺氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafIoxacin)和萘唳酸。抗病毒类药物的实例包括但不限于利福平、扎那米韦和奥塞米韦。抗真菌类药物的实例包括但不限于多烯类抗真菌类药物(如游霉素、链霉素、菲律宾菌素、制霉菌素、两性霉素B和坎底辛)、咪唑类抗真菌类药物(如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑和噻康唑)、三唑类抗真菌类药物(如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑和特康唑)、噻唑类抗真菌类药物(如阿巴芬净)、丙烯胺类抗真菌类药物(如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素类(如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)及其它抗真菌类药物例如苯甲酸、环吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧唳、灰黄霉素和卤普罗近。抗原生动物类药物的实例包括但不限于依洛尼塞(elornithine)、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、潘他米丁、乙嘧啶和替硝唑。在某些实施方式中，HPP或HPC的转运单元含有可质子化的氨基，其可有助于或提高HPP或HPC跨过一层或多层生物屏障进行转运。在某些实施方式中，可质子化的氨基可在HPP或HPC穿透的生物屏障的pH条件下基本上被质子化。在某些实施方式中，该氨基可以可逆地被质子化或去质子化。在某些实施方式中，连接物可共价连接HPP的功能单元与转运单元，该连接物含有一种化学键，其可在HPP穿透一层或多层生物屏障后被剪切。该可剪切的键包括，例如，共价键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC含有一个或两个可在生理PH下以质子化形式存在的一级、二级、或三级氨基团。在某些实施方式中，HPP或HPC含有一个可在生理pH下以质子化形式存在的一级、二级、或三级氨基团。本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有至少一种抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC以及药学上可接受的载体。本发明的另一个方面涉及使用抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC穿透生物屏障的方法。本发明的另一个方面涉及使用抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP或HPC诊断生物对象中某症状的发生、发展、或好转的方法。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元可被检测。在某些实施方式中，该HPP(或HPC)或其功能单元本身即可被检测、或被可检测的标记物标记或缀合。本发明的另一个方面涉及为某期望的特点筛选功能单元、连接物、或转运单元的 方法。本发明的另一个方面涉及在生物对象中预防、缓解、或治疗某症状的方法，该方法通过对该生物对象给药本发明中的组合物。在某些实施方式中，该方法涉及在生物对象中治疗抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物可治疗症状的方法，通过对该对象给药治疗有效剂量的抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP，或其药物组合物。在某些实施方式中，用该方法可治疗的症状包括，但不限于，疼痛、受伤、以及与微生物相关的症状。与微生物相关的症状是指由微生物如细菌、真菌、原生动物和病毒导致的症状。例如，由细菌导致的症状(细菌相关的症状)、由原生动物导致的症状(原生动物相关的症状)、由真菌导致的症状(真菌相关的症状)、以及由病毒导致的症状(病毒相关的症状)。细菌相关的症状包括，例如，感染(如某一器官的感染如肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠胃(rectum stomach)、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠、以及肛门瘙痒症、呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染(如皮肤感染、中毒症、急性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎)、植入假体后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)、瘟疫(如淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)、炭疽(如皮肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)、莱姆病、布鲁氏菌病、百日咳、急性肠炎、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、假膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚克热、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性关节炎、相继爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血症)、落矶山斑疹热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid fever type salmonellosis)、伴有胃肠炎和结肠炎的沙门氏菌病、细菌性痢疾、杆菌性痢疾、膀胱炎、脑膜炎、败血病、子宫内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产褥热和霍乱。原生动物相关症状包括，例如疟疾、昏睡病和弓形体病。真菌相关症状包括，例如曲霉病、芽生菌病、癣菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞衆菌病、paracoccidiomycosis、孢子丝菌病和接合菌病。病毒相关症状包括，例如流行性感冒、黄热病和艾滋病。在某些实施方式中，HPP或HPC的药物组合物可通过多种途径给药于生物对象，包括，但不限于，口服途径、肠道途径、口腔途径、鼻腔途径、外用途径、直肠途径、阴道途径、气雾剂途径、透粘膜途径、上皮途径、透皮途径、经皮途径、眼部途径、肺部途径、皮下途径、和/或注射给药途径。在某些优选的实施方式中，HPP或HPC可通过口服、透皮、外用、皮下和/或注射途径给药。与本发明的优势一致，且不旨在被任何特定机制限定，治疗有效剂量的HPP或HPC可在症状位点局部以较低剂量给药并获得较高浓度。本发明的优势还包括，例如，避免系统给药、减少副作用(如，注射疼痛、胃肠道或肾反应、或其他副作用)，以及由于HPP、HPC或活性物质高局部浓度带来的可能的新治疗方式。本发明的优势进一步包括，例如，HPP或HPC对生物对象的系统给药可更快何更有效率地实现生物利用度、穿透难以跨越的生物屏障(如，血脑屏障和血奶屏障)，以及由于通过生物屏障所带来的新治疗方式。


图Ial :通过Franz池(η = 5)中分离的人体皮肤组织的6_对苯氧乙酰氨基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，丙烯硫甲基青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，
6-(2，6_二甲氧基苯甲酰胺)青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，6-(5-甲基-3-苯基_2_异恶唑啉-4-甲酰氨基)青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(D),6-[3-(邻氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氨基]青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，6-[3- (2，6- 二氯苯基)-5_甲基-4-异恶唑甲酰氨基]青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(F),青霉素
V(G)，青霉素O (H)，甲氧苯青霉素(I)，苯甲异噁唑青霉素(J)，邻氯青霉素(K)，和双氯青霉素(L)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH 7. 4的磷酸盐缓冲溶液(O. 2M)。图la2 :通过Franz池(η = 5)中分离的人体皮肤组织的6_[D(-)_a -乙酰氨基苯乙酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(A)，D-a_[(咪唑烷-2-酮-I-基)甲酰氨基]苄青霉素-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，6R-[2-[3-(甲磺酰基)-2-酮-I-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]青霉素酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，6-D(-)-a-(4-乙基-2，3- 二酮-I-哌嗪甲酰氨基)-a -苯乙酰氨基青霉素酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐⑶，
7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢烷酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，氨苄青霉素(F)，阿洛西林(G)，美洛西林(H)，哌拉西林(I)，和头孢菌素(J)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH 7. 4的磷酸盐缓冲溶液(O. 2M)。图la3 :通过Franz池(η = 5)中分离的人体皮肤组织的7_[(轻苯乙酰基)氨基]-3-[[(I-甲基-IH-四氮唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐㈧，3-[[(氨基羰基)氧]甲基]-7-[[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐⑶，3_[[(氨基擬基)氧]甲基]-7-甲氧基-8-酮-7_[ (2-噻吩基乙酰)氨基)]_5_硫杂-I-氮杂双环-[4. 2. O]-辛-2-烯-2-羧酸2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(C)，7-[[[2-(乙酰氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]-3-[[[1-(乙氧基羰基甲基)-1Η-四氮唑-5-基]硫]甲基]-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(D)，7-[(乙酰氨基苯乙酰)氨基]-3-氯-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(E),头孢孟多(F),头孢呋辛(G),头孢西丁(H)，头孢雷特(I)，和头孢克洛(J)的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为PH7. 4的磷酸盐缓冲溶液(O. 2M)。图la4 :通过Franz池(η = 5)中分离的人体皮肤组织的3_[(乙酰氧基)甲基]-7-[[(2-乙酰氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐㈧，7-[[(2-乙酰氨基_4_噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(B)，7-[ [ [ [ (4-乙基-2，3- 二酮-I-哌嗪)羰基]氨基]-(4-乙酰氧基苯基)乙酰基]氨基]-3-[[(I-甲基-IH-四唑-5-基)硫]甲基]-8-酮-5-硫杂_1_氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2-二乙氨基乙酯盐酸盐(C), 7-[2-(2-乙酰氨基-4-噻唑基)-2- ((Z)-甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(甲氧基甲基)-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]羊-2-烯-2-羧酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(D), 7-[2- (2-乙酸氨基-4-噻唑)-2-(( -乙氧羰基甲氧基)亚氨基]乙酰氨基]-3-(乙烯基)-8-酮-5-硫杂-I-氮杂双环[4. 2. O]辛-2-烯-2-羧酸-2- 二乙氨基乙酯盐酸盐(E)，头孢噻肟(F)，头孢唑肟(G)，头孢哌酮(H)，头孢泊肟酯(I)，和头孢克肟(J)的累积总量。载体溶液均为pH 7. 4的磷酸盐缓冲溶液(O. 2M)。 图Ib :[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基 _7_ 酮 _3_ (1H-1，2，3_三氮唑-I-基甲基)_4_硫代-I-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化钠盐(他唑巴坦，曲线F)，[2S-(2a，3b，5a)]-3-甲基-7-酮-3-(1H-1，2，3-三氮唑-I-基甲基)-4-硫代-I-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸_4，4- 二氧化物I-哌啶乙酯盐酸盐(他唑巴-PEE，曲线A)，(2S，5R) -3，3- 二甲基-7-酮-4-硫杂-I-氮杂双环[3，2，O]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化钠(舒巴克坦，曲线G), (2S, 5R) -3, 3- 二甲基-7-酮-4-硫杂-I-氮杂双环[3,2,0]庚烧~2~羧酸钠-4,4- 二氧化物N，N- 二乙氨基乙酯盐酸盐(舒巴克坦-DEE，曲线B)，2R- (2a，3Z，5a) -3- (2-羟乙烯基)-7-酮-4-氧杂-I-氮杂二环[3. 2. O]-庚烷-2-羧酸-(克拉维酸-曲线H)，2R- (2a，3Z，5a) -3- (2-羟乙烯基)-7-酮-4-氧杂-I-氮杂二环[3. 2. O]-庚烷-2-羧酸4-哌啶乙酯盐酸盐(克拉维酸-PEE，曲线C)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(4-硝基苯基)酯钠盐(曲线I)，[ (N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(4-硝基苯基)(N，N- 二乙氨基甲基)酯·盐酸盐(曲线D)，[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(3-吡啶基)酯钠盐(曲线J)和[(N-苯氧碳酰氨基)甲基]-膦酸单-(3-吡啶基)-(1-哌啶乙基)酯.盐酸盐(曲线E)穿过Frannz池中人皮的累积总量(η = 5)。载体溶液是O. 2Μ pH值7. 4的磷酸缓冲溶液。图Ic :曲线分别为4-氨基苯磺酰胺(对胺苯磺酰胺，E)，4-(4_ 二甲氨基丁酰基)-4-氨基苯磺酰胺.盐酸盐(DMAB-对胺苯磺酰胺、A)，6-酮-3- (2- [4- (N-吡啶_2_yl氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环己-1，4-二烯羧酸，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-yl氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环己-I，4-二烯羧酸(柳氮磺胺吡啶，F)，6-酮-3-(2-[4-(N-吡啶-2-yl氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环己-I，4-二烯羧酸N，N-二乙氨基丙酯·盐酸盐(柳氮磺胺吡啶_DEPE、B)，I-环丙基-6-氟-1，4- 二氢-4-酮-7 (I-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(环丙沙星、G)、I-环丙基-6-氟-I，4- 二氢-4-酮-7 (I-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐丁酯.盐酸盐(环丙沙星-BE，C)，I-乙基-I，4-二氢-7-甲基-4-酮-I，8-萘啶-3-羧酸(萘啶酸，H)，I-乙基-I，4- 二氢-7-甲基-4-酮-I，8-萘啶-3-羧酸N，N- 二乙氨基乙酯盐酸盐(萘啶酸-DEE、D)穿过Frannz池中人皮的累积总量(η = 5)。载体溶液是pH值7. 40. 2M磷酸缓冲溶液。具体说明书I.高穿诱件的前药(high penetration Pro drug, HPP)或高穿诱件的组合物(highpenetration composition, HPC)的结构本发明的一方面涉及高穿透性的前药(high penet ration prodrug, HPP)或高穿透性的组合物(high penetration composition,HPC)。“高穿透性的前药”或“HPP”或“高穿透性的组合物”或“HPC”在本发明中是指某组合物，其含有通过连接物(linker)共价连接的功能单元和转运单元。HPP或HPC的功能单元含有母药的一部分(moiety),该功能单元具有以下性质1)将母药或HPP/HPC传递入生物对象和/或将母药转运跨过某生物屏障是被期望的；2)HPP/HPC可穿透或跨过生物屏障；以及3)HPP/HPC可被剪切从而使母药的部分转化为母药或母药的代谢物。在某些实施方式中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的、或双性的(即既亲水又亲脂)。功能单元的亲脂性部分可以是固有的，或通过将功能单元的一个或多个亲水性部分转化为亲脂性部分而获得。例如，功能单元的亲脂性部分可通过将功能单元的一个或多个亲水性基团通过有机合成转化为亲脂性基团。亲水性基团的实例包括，但不限于，羧基、羟基、硫醇、氨基、磷酸盐/膦酸酯、胍基和羰基。通过修饰这些亲水性基团生成的亲脂性部分包括，但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、酰胺、磷酸酯和或肟。在某些实施方式中，功能单元可通过乙酰化或酰化实现亲脂性。在某些实施方式中，功能单元可通过酯化实现亲脂性。在某些实施方式中，HPP或HPC的母药可选自一组由抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物组成的集合。抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的一部分可以被进一步根据前述方法转化为亲脂性部分。抗微生物剂是可以杀死或抑制细菌、真菌、或原生动物等微生物生长的物质，其也可破坏或抑制病毒生长。抗微生物剂包括的主要的种类有，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗寄生虫相关症状的抗寄生虫药物。抗微生物剂相关化合物是含有抗微生物剂结构、抗微生物剂代谢物结构、或可被代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的治疗物质结构的化合物。抗微生物剂相关化合物进一步包括抗微生物剂的类似物或模拟物(mimic)、或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物，或者是某治疗物质，该治疗物质可在HPP或HPC穿透一层或多层生物屏障后代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的类似物或模拟物。抗微生物剂的实例包括，例如，可治疗细菌相关症状的抗生素、可治疗病毒相关症状的抗病毒药物，可治疗真菌相关症状的抗真菌药物以及可治疗原生动物相关症状的抗原生动物药物。抗生素的实例包括，但不限于，内酰胺类抗生素、磺胺类和喹诺酮类抗生素。β_内酰胺类抗生素在本领域公知，并在多种症状中使用。在本发明中，β_内酰胺类抗生素是指含有内酰胺核的化合物。内酰胺类抗生素的实例包括，但不限于，青霉素衍生物、头孢菌素、青霉烯类抗生素、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂、以及其组合。青霉素衍生物的实例包括，但不限于，氨基类青霉素(如阿莫西林、氨比西林和依匹西林)、羧基类青霉素(如羧苄青霉素、替卡西林和替莫西林)、脲基类青霉素(如阿洛西林、哌拉西林和美洛西林)、美西林、磺苄西林、苄星青霉素、青霉素G(苄青霉素)、青霉素V(苯氧甲基青霉素)、青霉素O(allylmercaptomethylpenicillinic)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、匹氨西林、缩酮氨苄青霉素、巴氨西林0^(^!^1(^11111)、美坦西林、酞氨苄西林、复方阿莫西林(阿莫西林+克拉维酸)和哌拉西林。头孢菌素类抗生素的实例包括但不限于头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢雷特、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类抗生素的实例包括但不限于法罗培南。单酰胺环类抗生素的实例包括但不限于氨曲南和替吉莫南。碳青霉烯类抗生素的实例包括但不限于比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。β内酰胺酶抑制剂的实例包括但不限于三唑巴坦([2S_(2a，3β，5α )]-3_甲基-7-酮-3- (1Η-1,2,3-三氮唑-I-基甲基)-4-硫杂-I-氮杂双环[3. 2. O]庚烷-2-羧酸-4，4 二氧化钠盐)、舒巴坦(2S，5R) -3，3- 二甲基-7-酮-4-硫杂-I-氮杂双环[3. 2. O]庚烷-2-羧酸_4，4 二氧化钠和克拉维酸((2R，5R，Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-酮-4-氧 杂-I-氮杂双环[3. 2. O]庚烷-2-羧酸)。其他抗生素的实例包括但不限于[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(4-硝基苯基)酯钠盐、[(N-苄氧羰基氨基)甲基]-磷酸-(3-吡啶基)酯钠盐、磺胺、(4-氨基苯磺酰胺)、柳氮磺吡啶(6-酮-3- (2-[4- (N-嘧啶-2-基氨磺酰基)苯基]亚联氨基)环辛-I，4- 二烯羧酸)、I-环丙基-6-氟-4-酮-7-哌嗪-Ι-yl-喹啉-3-羧酸和萘啶酸(I-乙基-7-甲基-4-酮-[I，8]萘啶-3-羧酸)。磺胺类抗生素的实例包括但不限于磺胺二甲基异嘧啶，磺胺、磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、磺胺甲恶唑、磺胺间二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺醋酰、磺胺多辛、乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、克罗帕米、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗、希帕胺、双氯非那胺、杜塞酰胺、乙酰唑胺、依索唑胺、舒噻美、唑尼沙胺、磺胺米隆、塞来昔布、地瑞拉韦、丙磺舒、柳氮磺胺毗啶和舒马普坦。喹诺酮类抗生素的实例包括但不限于西诺沙星、氟甲喹、萘啶酮酸、噁喹酸、吡咯酸、吡哌酸、罗索沙星、环丙沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星、克林沙星、吉米沙星、西他沙星、曲伐沙星、普卢利沙星、加雷沙星、依辛诺氟沙星(ecinofloxacin)、德拉氟沙星(delafIoxacin)和萘唳酸。抗病毒类药物的实例包括但不限于利福平、扎那米韦和奥塞米韦。抗真菌类药物的实例包括但不限于多烯类抗真菌类药物(如游霉素、链霉素、菲律宾菌素、制霉菌素、两性霉素B、坎底辛)、咪唑类抗真菌类药物(如咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、丝他康唑、硫康唑、和噻康唑)、三唑类抗真菌类药物(如氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、和特康唑)、噻唑类抗真菌类药物(如阿巴芬净)、丙烯胺类抗真菌类药物(如特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬和布替萘芬)、棘球白素类(如阿尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净)及其它抗真菌类药物例如苯甲酸、环吡酮、托萘酯、十一碳烯酸、氟胞嘧啶、灰黄霉素和卤普罗近。抗原生动物类药物的实例包括但不限于依洛尼塞(elornithine)、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、潘他米丁、乙嘧啶和替硝唑。在某些实施方式中，抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的功能单元包含带有结构式F-I的结构
权利要求
1.ー种抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的高穿透性的组合物，其含有 a)一功能单元； b)一连接物； c)一转运单元； 其中所述功能単元通过所述连接物共价连接于所述转运单元； 其中所述功能単元含有ー抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的部分； 其中所述转运単元含有一可质子化的氨基团；以及 其中所述连接物含有一化学键，所述化学键可在高穿透性组合物跨过生物屏障后被剪切。
2.如权利要求I所述的高穿透性组合物，其中所述化学键选自由以下成分组成的组共价化学键、醚键、硫醚键、酰胺键、酯键、硫酯键、碳酸键、氨基甲酯键、磷酸酯键或肟键。
3.如权利要求I所述的高穿透性组合物，其中可剪切的键被剪切后，所述抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的部分转化为所述抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物。
4.如权利要求I所述的高穿透性组合物，其中所述功能単元含有所述抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的部分的亲脂性衍生物。
5.如权利要求4所述的高穿透性组合物，其中所述亲脂性衍生物选自由以下成分组成的组碳酸酯、酷、酰胺、氨基甲酸酷、N-mannich碱、醚、硫醚、硫酯、磷酸酷、肟和亚胺。
6.如权利要求I所述的高穿透性组合物，其中抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物选自由以下成分组成的组抗微生物剂、抗微生物剂代谢物、以及可被代谢成抗微生物剂或抗微生物剂代谢物的治疗物质，以及其类似物。
7.如权利要求I所述的高穿透性组合物，其中可质子化的氨基团选自由以下成分组成的组取代和未取代的ー级氨基团、取代和未取代的ニ级氨基团、以及取代和未取代的三级氨基团。
8.如权利要求I所述的高穿透性组合物，其中可质子化的氨基团选自由以下成分组成的组结构式Wa、结构式W-1、结构式W-2、结构式W-3、结构式W-4、结构式W-5、结构式W-6、结构式W-7、结构式W-8、结构式W-9、结构式W-10、结构式W-II、结构式W-12、结构式W-13、结构式W-14、结构式W-15、结构式W-16、结构式W-17和结构式W-18，包括其立体异构体及其药学上可接受的盐； HA选自由以下基团组成的集合无、HCl，HBr，HI，硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、亚磷酸、瞵酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸，泛酸，酸式酒石酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，龙胆根素酸(gentisinic acid),延胡索酸,葡萄糖酸,葡萄糖醒酸(glucaronic acid),糖酸，甲酸，安息香酸，谷氨酸，甲基磺酸，こ基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和双羟萘酸； R选自由以下基团组成的集合无、CH2COOR6、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基、其中R中的任何CH2可被O、S、P、NR6或任何其他药用可接受的基团替代。
R1-R3可分别独立地选自由以下基团组成的集合H、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基；R5 选自由以下基团组成的集合H、-CONH2, CH2CH2OR6, CH2CH2N (CH3) 2、CH2CH2N (CH2CH3) 2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烃羰基、取代和未取代的烃氨基、-C ( = 0)-W、L1-L4-L2-W和W ； R6、R36和R46可分别独立地选自由以下基团组成的集合H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C( = 0)R5、2-酮-I-咪唑烷基、苯基、5-茚满基、2，3-ニ氢-IH-茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、-COW、L1-L4-L2-W和W ； R6选自由以下基团组成的集合ボぷズ丨ぷ^し似+^^⑶もッ-酮-ト咪唑烷基ヽ苯基、5-茚满基、2，3- ニ氢-IH-茚-5-基、4-羟基-1，5-萘啶-3-基、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的环烃氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、-C ( = 0) -W、L1-L4-L2-W 和 W ； R11-I6分别独立选自由以下基团组成的集合无、H、CH2COOR11、取代和未取代的烃基、取代和未取代的环烃基、取代和未取代的杂环烃基、取代和未取代的烃氧基、取代和未取代的多氟烃基、取代和未取代的卤代烃基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的杂芳基； L1 选自由以下基团组成的集合无、0、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)_CH2_N(L5)_、_0_CH2_0_、_0_CH (L3) _0、和-S-CH(L3) _0_ ； L2 选自由以下基团组成的集合无、O、S、-CKL3-、-S-L3-、-N (L3) -、-N (L3) -CH2-0、-N (L3)_CH2_N (L5) _、_0_CH2_0_、_0_CH (L3) _0、_S_CH (L3) _0_ ^ _0_L3_ ^ _0_L3_ ^ _N_L3_ ^ -S-L3- ^ _N (L3) -L5-和L3;
9.具有如下化学结构的高穿透性组合物
10.权力要求9的高穿透性组合物，其含有选自以下的结构结构式P-ι、结构式P-2、结构式P-3、结构式P-4、结构式P-5、结构式P-6、结构式P-7、结构式P_8、结构式P_9、结构式P-10、结构式P-11、结构式P-12、结构式P-13、结构式P-14、结构式P-15、结构式P-16、结构式P-17、结构式P-18、结构式P-19、结构式P-20、结构式P-21、结构式P-22、结构式P-23、结构式P-24、结构式P-25、结构式P-26、结构式P-27、结构式P-28、结构式P-29、结构式P-30、结构式P-31、结构式P-32、结构式P-33、结构式P-34、结构式P-35、结构式P-36、结构式P-37、结构式P-38、结构式P-39、结构式P-40、结构式P-41、结构式P-42、结构式P-43、结构式P-44、结构式P-45、结构式P-46、结构式P-47、结构式P-48、结构式P-49、结构式P-50、结构式P-51、结构式P-52、结构式P-53、结构式P-54、结构式P-55、结构式P-56、结构式P-57、结构式P-58、结构式P-59、结构式P-60、结构式P-61、结构式P-62、结构式P-63、结构式P-64、结构式P-65、结构式P-66、结构式P-67、结构式P-68、结构式P-69、结构式P-70、结构式P-71、结构式P-72、结构式P-73、结构式P_74、结构式P_75、结构式P_76、结构式P-77、结构式P-78、结构式P-79、结构式P-80、结构式P-81、结构式P-82、结构式P-83、结构式P-84、结构式P-85、结构式P-86、结构式1_1、结构式1_2、结构式1_3、结构式1_4、结构式1-5、结构式1-6、结构式1-7、结构式1-8、结构式1-9、结构式1_10、结构式1_11、结构式1-12、结构式1-13、结构式1-14、结构式1-15、结构式1_16、结构式1_17、结构式1_18、结构式1-19、结构式1-20、结构式1-21、结构式1-22、结构式1_23、结构式1_24、结构式1_25、结构式1-26、结构式1-27、结构式1-28、结构式1_29、结构式1_30、结构式1_31、结构式1_32、结构式1-33、结构式S-1、结构式S-2、结构式S-3、结构式S-4、结构式S-5、结构式S-6、结构式S-7、结构式S-8、结构式S-9、结构式S-10、结构式S-II、结构式S-12、结构式S-13、结构式S-14、结构式S-15、结构式S-16、结构式S-17、结构式S-18、结构式S-19、结构式S-20、结构式T-I、结构式T-2、结构式T-3、结构式T-4、结构式T-5、结构式T-6、结构式T-7、结构式1'-8、结构式1'-9、结构式1'-10、结构式1'-11、结构式1'-12、结构式1'-13、结构式1'-14、结构式T-15、和结构式T-16，包括其立体异构体和药用可接受盐类，其中； !Tl，Π j Ri，1^2，尺5，尺35，尺6，R36，R46，R7，尺8，R38，T，W，X，Xi，X4 X5，X35，乂6，乂36，乂46，X7，Yl，丫2，丫31，Y32，Y3, Y4, z，AA, HA, R，Rs，和 R11-R16 与权利要求 8 和 9 定义一样。
11.一种药物组合物，含有如权利要求9所述的高穿透性组合物以及药用可接受的载体。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体为极性的。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药用可接受载体选自由以下组分组成的组醇、酮、酯、水、以及水相溶液。
14.一种穿透生物屏障的方法，包括向生物屏障给药如权利要求11所述的药物组合物。
15.一种为某期望性质筛选抗微生物剂或抗微生物剂相关化合物的HPP的方法，包括以下步骤 1)将一测试功能单元通过一连接物共价连接至一转运单元形成一测试组合物(或将一功能单元通过一连接物共价连接至一测试转运单元，或将一功能单元通过一测试连接物共价连接至一转运单元)； 2)将该测试组合物给药于一生物系统；以及 3)确定该测试组合物是否具有期望的性质或特点。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述期望性质选自由以下组分组成的组 1)所述测试组合物穿透所述生物屏障的能力； 2)所述测试组合物转化为母药或活性治疗物质的能力； 3)所述测试组合物的穿透速度； 4)所述测试组合物的效率；和 5)所述测试组合物的效果。
17.—种在生物对象中诊断某症状的方法，包括以下步骤 1)将权利要求9中所述的任一组合物给药于所述生物对象； 2)检测在该生物对象中所述组合物的存在、位置或含量；以及 3)检测在所述生物对象中的症状。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述组合物带有标记。
19.一种在生物对象中诊断某症状的方法，包括以下步骤 1)将权利要求11中所述的任一组合物给药于所述生物对象； 2)检测在该生物对象中所述组合物的存在、位置或含量；以及 3)检测在所述生物对象中的症状。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述组合物带有标记。
21.一种在生物对象中治疗某症状的方法，包括向所述生物对象给药如权利要求9所述的高穿透性组合物或如权利要求11所述的药物组合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述症状选自由疼痛、受伤和微生物相关症状组成的集合。
23.如权利要求22所述的方法，其中微生物相关的症状选自由细菌相关症状、原生动物相关症状、真菌相关症状和病毒引起的症状组成的集合。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述细菌相关症状选自以下症状组成的集合细菌相关的症状包括，例如，感染(如呼吸道感染、上呼吸道感染、尿路感染、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染(如皮肤感染、中毒症，急性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎)，植入假体后感染、伴有败血病和肺炎的机会感染)，瘟疫(如淋巴腺鼠疫和肺炎型鼠疫)，炭疽(如皮肤炭疽、肺炭疽和胃肠炭疽)，莱姆病、布鲁氏菌病、百日咳、急性肠炎、呼吸道感染、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼、新生儿包涵体性结膜炎、性病淋巴肉芽肿、假膜性结肠炎、气性坏疽、食物中毒、厌氧菌性蜂窝织炎、白喉、痢疾、新生儿脑膜炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征、兔热病、肺炎、支气管炎、胃溃疡、军团病、庞提亚克热、钩端螺旋体病、李氏杆菌病、麻风病、结核病、支原体肺炎、淋病、新生儿眼炎、脓毒性关节炎、相继爆发流行性脑膜炎球菌病、华-弗二氏综合征(急性暴发性脑膜炎球菌菌血症)、落肌山斑疫热、伤寒症型沙门氏菌病(typhoid fever type salmonellosis)、伴有胃肠炎和结肠炎的沙门氏菌病、细菌性痢疾/杆菌性痢疾、膀胱炎、脑膜炎和败血病、子宫内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、梅毒、坏死性筋膜炎、链球菌性咽炎、猩红热、风湿热、脓疱病、丹毒、产褥热和霍乱。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述感染症状选自由以下症状组成的集合某一器官的感染其中该器官选自肝、肺、胃、脑、肾、心脏、耳、眼、鼻、嘴、舌、结肠、胰腺、胆囊、十二指肠、直肠胃(rectum stomach)、结直肠、肠、静脉、呼吸系统、脉管、肛门直肠、呼吸道感染、上呼吸道、尿路、医院感染、假单胞菌感染、凝固酶阳性葡萄球菌感染、皮肤感染、中毒症、急性感染性心内膜炎、败血病、坏死性肺炎、植入假体后感染、和伴有败血病和肺炎的机会感染。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述原生动物相关症状选自由以下症状组成的集合痢疾、昏睡并和弓形体病。
27.如权利要求23所述的方法，其中真菌相关症状选自由以下症状组成的集合曲霉病、芽生菌病、癣菌病、念珠菌病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病、paracoccidiomycosis、抱子丝菌病和接合菌病。
28.如权利要求23所述的方法，其中病毒相关症状选自由以下症状组成的集合流行性感冒、黄热病和艾滋病。
全文摘要
在此提供了抗微生物剂和抗微生物剂相关化合物的具有高穿透性的组合物(high penetration compositions，HPC)或具有高穿透性的前药(high penetration prodrugs，HPP)。HPC/HPP穿透生物屏障后可被转化成母药或药物代谢物，从而提供治疗。此外，该HPC/HPP可到达母药不能到达的区域，或者可在靶向作用区域达到足够高的浓度，从而提供一种全新的治疗方式。
文档编号A61P31/00GK102803211SQ201080035539
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月10日 优先权日2009年6月10日
发明者于崇曦, 徐丽娜, 陈玉华, 严彬冰, 涂仕前 申请人:上海泰飞尔生化技术有限公司, 于崇曦