缓释递送装置的制作方法

专利名称：缓释递送装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及可注射的缓释药物递送装置，和适用于制造此类装置的工艺。相关技术简述全部以引用方式并入本文的Hong Guo等的美国专利第6，375，972号描述了某些药物递送装置，其使用药物核心和聚合物涂层的各种组合来控制植入活组织中的药物的递送速率。虽然此类装置大小的减小具有显著优势，但作为正常产品开发周期一部分，这种减 小也可能使得装置的制造较为困难。如‘972专利中所描述，可在药管中形成储药层，所述药管通过许多不同方法来支承所述储药层，包括将药物基质注射至预成型的药管中。在药管更小并且药物基质材料具有更大粘性的情况下，这一技术变得越来越难以施行。解决这一难题的一种途径公开于出现在控释杂志(Journal of ControlledRelease)，73期，第279-291页(2001)中的Kajihara等的文章中，所述文章描述使用硅酮作为载体的蛋白质药物缓释制剂的制备。这一文章的公开内容全部并入本文。减小缓释药物递送系统大小的另一种途径公开于2003年5月2日提交的美国专利申请第10/428，214号中。虽然所述公开不限于任何特定大小的装置，但是其中公开的共挤塑技术适合于制造小型装置。不管在制造较小的缓释药物递送装置中的固有困难，此类装置已经开始接近使得装置的注射变得可以实现的大小。然而，仍然存在对于改进的可注射缓释药物递送系统和其制造技术的需要。发明概述一种可注射的药物递送装置包括含有一种或多种药物和一种或多种聚合物的核心。核心可被一个或多个聚合物外层(在本文中称为“涂层”、“表层”或“外层”)包围。在某些实施方案中，所述装置通过挤塑药物核心的聚合物表层或以其它方式使药物核心的聚合物表层预成型来形成。药物核心可与表层一起进行共挤塑，或在表层经过挤塑并且可能固化之后再插入表层中。在其它实施方案中，药物核心可涂有一个或多个聚合物涂层。这些技术可有用地应用于制造呈适合于使用标准或非标准口径的针头进行注射的形式的装置，其具有可被选择来控制药物核心中的药物的释放速率曲线和各种其它性质的多种药物制剂和表层。所述装置可通过将至少一种聚合物、至少一种药物和至少一种液体溶剂组合以形成液体混悬液或溶液来形成，其中在注射后，此混悬液或溶液经历相变并形成凝胶。所述配置可提供药物在长时间内的控制释放。在使用表层的实施方案中，表层可对于药物或对于装置可能暴露接触的液体环境来说为可渗透性、半渗透性或不可渗透性的。药物核心可包括不显著影响药物的释放速率的聚合物基质。或者，此聚合物基质可影响药物的释放速率。药物核心的表层、聚合物基质或两者可能是可生物蚀解的。所述装置可制造成狭长团块形式，其被分割成多个药物递送装置，所述药物递送装置可保持不被涂布以使得药物核心在各个侧面或(在使用表层时)在每一段的末端处于暴露，或可涂有涂层，如对于药物来说为可渗透的、对于药物来说为半渗透的、不可渗透的或可生物蚀解的涂层。附图简述现在参照附图来更详细地描述本申请的发明内容，附图中相同的参考数字指示相同或对应的元件
图I示出用于共挤塑药物递送装置的设备；图2-5示出各种挤塑制剂的释放速率；图6示出用于挤塑药物递送装置的表层的设备；图7为用于制造可注射的药物递送装置的工艺的流程图；图8示出可注射的药物递送装置；图9示出可注射的药物递送系统；并且

图10示出某些装置的释放速率。图11示出FA从装置中的释放速率。图12示出装置和现有技术装置的比较释放速率。图13-15示出某些药物从现有技术装置中的释放速率。图16和图17示出低剂量的插入物相较于对照组的治疗效果。详细描述为了提供本发明的总体理解，现在描述某些说明性的实施方案，其包括使用挤塑制造的具有圆柱形横截面的可注射缓释药物递送装置的系统和方法。然而，应理解本文所述的系统和方法可有用地应用于许多不同装置，如具有各种横截面几何形状的装置或具有不同活性剂的两个或更多个同心对齐或非同心对齐核心的装置。应进一步认识到本文所述的药物和外层，或本文未特别提到的其它药物或外层中任何者的各种组合在本公开的范围内，并且可有用地在本发明的可注射药物递送装置中使用。在其它实施方案中，本发明可容易地经过调适以便通过使用原位胶凝的制剂和如液体混悬液的其它递送装置来对药物进行可注射递送。所有此类实施方案都预期属于本文所述的本发明范围内。图I示出用于共挤塑药物递送装置的设备。如图I中示出，系统100可包括共挤塑装置102，其包括至少第一挤塑机104和第二挤塑机106，二者都以挤塑领域技术人员熟知的方式连接至模头108。模头108具有出口孔110，来自挤塑机104、106的共挤塑材料被强制离开出口孔110。模头108和/或出口孔110可确立挤塑物质的横截面形状。适合于用作挤塑机104、106的可商购的挤塑机包括Randcastle RCP-0250型微型挤塑机(RandcastleExtrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey),和其相关的加热器、控制器和相关金属构件。示例性挤塑机还公开于例如美国专利第5，569，429号、第5，518，672号和第5，486，328号中。挤塑机104、106可通过模头108以已知方式挤塑材料，从而形成在出口孔110离开模头108的复合共挤塑产物112。挤塑机104、106可分别通过模头108挤塑一种以上材料，从而形成复合共挤塑产物112。系统100还可具有用于挤塑例如邻近或同心药物基质或其它外层的两个以上挤塑机。产物112可包括表层114和核心116。如本文更详细描述,表层114可为前述‘972专利的装置中的药物不渗透性管112、212和/或312(或其先驱体)，并且核心116可为‘972专利的装置中的储层114、214和/或314(或可为其先驱体)。在一般情况下，共挤塑产物112可具有适合于与大小在约30号针至约12号针范围内的针，或内径在约0. 0055英寸至约0. 0850英寸范围内的针一起使用的外径。应认识至IJ，共挤塑产物112可涂有一个或多个额外层，并且初始大小可以使得经过涂布的装置具有与特定针大小对应的外径。还应认识到，针大小的范围只是示例性的，并且本文描述的系统可用于制造与比上文特别列举的那些针更大或更小的针一起使用的可注射装置。应进一步认识到，如本文所使用的术语“可注射的装置”并非严格地指只可使用如上所述的皮下注射针大小来注射的装置。实际上，意图使此术语被宽泛地理解，并且可包括通过关节镜、导管或其它医疗装置施用的装置。同样地，术语“注射”和“经过注射的”旨在包括通过比经由皮下注射针更广泛的手段进行的施用，如通过关节镜、导管或其它医疗装置进行的施用。在某些实施方案中，装置可以眼内或眼周注射形式注射至患者眼睛附近。在某些此类实施方案中，装置可被玻璃体内注射。在挤塑工艺中，可控制挤塑参数，例如流体压力、流动速率和所挤塑材料的温度。可针对在模头108和出口孔110的大小下、在足以形成产物112的压力和流动速率下递送 共挤塑材料的能力来选择合适的挤塑机，其所产生的产物可在被分割后注射至患者体内。如本文所使用的术语“患者”是指人或非人动物。如下文更详细描述，要通过挤塑机104、106挤塑的材料的选择也可影响挤塑工艺并且牵涉到挤塑工艺以及整个系统100的额外参数。系统100可包括提供对于由挤塑机104、106挤塑的材料和/或挤塑产物112的进一步加工的额外加工装置。举例并且非限制地来说，系统100可进一步包括固化站118，所述固化站在产物112通过所述站时至少部分地使其固化。固化站118可使表层114、核心116或两者固化，并且可在挤塑产物112通过固化站118时对其连续地操作，或者以与挤塑材料相配合的间隔方式对其操作。固化站118可施加热、紫外线辐射，或适合于使产物112中的聚合物固化的某种其它能量。应认识到，可在表层114和/或核心116中使用对应的可固化聚合物，如热可固化聚合物或辐射可固化聚合物。一般来说，固化程度可通过控制固化站118施加的能量来控制。可提供将产物112分割或以其它方式切割成一系列较短产物1121的分割站120。分割站120可使用用于切割挤塑产物112的任何合适的技术，其可根据产物112是否经过固化、未被固化或部分地固化而变化。例如，分割站120可使用镊子、剪切机、切刀或任何其它技术。分割站120采用的技术可根据产物112的每个切割部分所需要的配置来变化。例如，在需要开口端以便添加扩散膜或其它功能性涂层的情况下，剪切作用可为合适的。然而，在制造切口时需要密封每个末端的情况下，则可使用镊子。在需要对每个末端或不同组的较短产物1121进行不同切割的情况下，可提供多个切割工具。与共挤塑装置102 —起使用以分别形成表层114和核心116的合适材料122、124为数众多。在这方面，‘972专利描述了许多用于形成可植入药物递送装置的合适材料，所述材料可更特定地用于可注射的药物递送装置。优选地，用作材料122、124的材料是针对其通过系统100进行挤塑而不不消极影响其被指定性质的能力来加以选择。例如，关于核心116内的药物不可渗透的那些材料，选择在经由挤塑装置加工后变得不可渗透或保持不可渗透的材料。同样地，关于在完全构建药物递送装置后与患者的生物组织接触的材料，可选择生物相容性材料。用作材料122、124的合适聚合物包括但不限于聚(己内酯)(PCL)、乙烯-醋酸乙烯聚合物(EVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(醋酸乙烯酯)(PVAC)、聚乙烯醇(PVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸乙酯、尼龙(nylon)或其共聚物。在包括乳酸单体的聚合物中，乳酸可为D-异构体、L-异构体或D-异构体与L-异构体的任何混合物。除了聚合物以外，如PEG的非水溶剂可在制备核心116的过程中有用地用作材料122、124。例如，可有用地使用使在核心116中使用的聚合物溶解，引起核心116相变，或使产物112的挤塑或其它加工简易化(例如，通过提供较大工作温度范围)的非水溶剂。可通过选择要馈入挤塑机104中以形成内部药物核心116的材料124来规定或提示某些挤塑参数。如本领域技术人员所容易认识到的，挤塑装置通常包括一个或多个加热器和一个或多个螺杆传动器、活塞或其它产生压力的装置。挤塑机的目标可为提高所挤 塑材料的温度、流体压力或两者。当药学活性药物包含于由挤塑机104加工和挤塑的材料中时，以上情形可造成难题。活性药物可被加热和/或暴露于较高压力，从而消极影响其药效。当药物本身保持于聚合物基质中，并且聚合物材料也由此在挤塑机104中与药物一起混合和被加热和/或加压时，这一难题可变得复杂。可选择材料124使得在注射时产物112的核心116中的药物的活性足以产生所需效果。此外，当药物与聚合物掺合以形成挤塑核心116中的基质时，可有利地选择形成基质的聚合物材料以使得药物不会因基质而变得不稳定。可选择基质材料以使得在基质中的扩散对于药物从基质中的释放速率几乎没有影响。还可选择在基质中使用的药物的粒径以便对于药物的溶解具有控制作用。可选择借以共挤塑产物112的材料122、124以便其在药物递送装置释放期间为稳定的。任选地，可选择材料以使得在药物递送装置释放药物历经预定的时间量之后，药物递送装置原位蚀解，即为可生物蚀解的。还可选择材料以使得在递送装置的所需使用期内，材料为稳定的并且不显著蚀解，并且材料的孔径不变化。任选地，可选择材料122、124中的一种或两种以便在控制或有助于控制任何活性剂的释放速率的速率下为可生物蚀解的。应认识到，如一些或全部装置上的额外涂层的其它材料可同样地针对其可生物蚀解性质来加以选择。因此在一方面，本文描述用于选择要在制造可注射的药物递送装置的共挤塑工艺中使用的材料的方法。在一般情况下，材料122、124的材料选择方法可如下进行(1)选择一种或多种药物；(2)选择可挤塑材料或材料类别；(3)评估材料或材料类别以确定其是否影响和如何影响所选择的药物从材料或材料类别中的释放速率；(4)评估材料或材料类别的稳定性和物理化学性质；(5)评估药物在材料或材料类别基质中的稳定性；以及，(6)评估材料或材料类别以确定在形成具有所选择的药物的基质时，材料或材料类别是否防止生物分子(例如，蛋白质材料)迁移至基质中并与药物相互作用。因此，内部材料具有至少两种功能允许对核心进行共挤塑或挤塑；和抑制或防止核心中的药物的蚀解或降解。所述系统的优势在于药物从递送装置释放到如不同组织类型或不同疾病状况的不同环境中的释放速率之间的差异可得到控制。材料122、124可包括一种或多种药学活性药物、形成基质的聚合物、如脂质(包括长链脂肪酸)和蜡的任何生物材料、抗氧化剂，和在某些情况下，释放调节剂(例如，水或表面活性剂)。这些材料可为生物相容的，并且在挤塑工艺期间保持稳定。活性药物与聚合物的掺合物应在加工条件下为可挤塑的。所使用的形成基质的聚合物或任何生物材料也许能够承载足够量的活性药物以便在一段所需时间内产生治疗有效作用。也优选用作药物载体的材料对于药物的活性没有有害影响或没有显著的有害影响。在表层114和核心116中使用的聚合物，或添加至表层114和/或核心116的涂层可就核心116中的一种或多种药物的渗透性来加以选择。渗透性必然是一个相对术语。意图使如本文所使用的术语“可渗透性”意指对通常为装置所递送的药物的物质来说具有可渗透性或实质上具有可渗透性，除非另外指示(例如，在膜对于来自装置被递送到达的环境的生物液体具有可渗透性的情况)。意图使如本文所使用的术语“不可渗透性”意指对于通常为装置所递送的药物的物质来说具有不可渗透性或实质上具有不可渗透性，除非另外指示(例如，在膜对于来自装置被递送到达的环境的生物液体具有不可渗透性的情况)。意图使术语“半渗透性”意指选择性地对于一些物质具有可渗透性但是对于其它物质没有可渗透性。应认识到，在某些情况下，膜可对于药物具有可渗透性，并且也实质上控制药物扩散或以其它方式通过膜的速率。因此，渗透膜也可为限制释放速率或控制释放速率的膜，并且在某些情况下，此膜的渗透性可为控制装置释放速率的一个最显著的特点。因此，如果 装置的一部分涂有可渗透性涂层并且装置的其余部分覆盖有不可渗透性涂层，那么预期虽然一些药物可穿过不可渗透性涂层，但是药物主要通过仅涂有可渗透性涂层的装置部分来释放。可选择用作活性药物载体的聚合物或其它生物材料以使得药物从载体中的释放速率由药物本身的物理化学性质决定，而不是由药物载体的性质决定。活性药物载体也可选择为释放调节剂，或可添加释放调节剂以调整释放速率。例如，可使用例如柠檬酸和酒石酸的有机酸以便促进弱碱性药物在释放介质中的扩散，同时添加例如三乙醇胺的胺可促进弱酸性药物的扩散。也可使用具有酸性或碱性PH值的聚合物以便促进或减弱活性药物的释放速率。例如，PLGA可在基质中提供酸性微环境，因为其在水解之后具有酸性pH值。对于疏水性药物，可包含亲水性剂以增加其释放速率。也可在形成核心116的材料中使用表面活性剂以便改变其性质。核心116中的任何聚合物基质的电荷、亲油性或亲水性可通过以某种方式在基质中并入合适的化合物来调节。例如，可使用表面活性剂来提高难溶或疏水性组合物的湿润性。合适表面活性剂的实例包括葡聚糖、聚山梨醇酯和月桂基硫酸钠。一般来说，表面活性剂的性质和使用为熟知的，并且在本发明的某些药物递送应用中可有利地并入核心116中。现在更详细地讨论共挤塑的加工参数。温度加工温度(挤塑温度)应低于活性药物、聚合物和释放调节剂(如果有的话)的分解温度。可保持温度以使得形成基质的聚合物能够容纳足够量的活性药物以便实现所需药物负载。例如，当药物-聚合物掺合物在100°c下挤塑时，PLGA可承载多达55%的氟轻松(FA)，但是在120°C下可承载65%的氟轻松。药物-聚合物掺合物应在加工温度下显示良好的流动性质以便确保最终产物的均匀性和实现所需拉伸比，由此可较好地控制最终产物的大小。螺杆速度共挤塑系统中的两个挤塑机的螺杆速度可设定于预定量的聚合物表层114与相应量的药物-核心116材料一起共挤塑以实现聚合物表层114的所需厚度的速度下。例如10重量％的PCL表层114和90重量％的FA/PCL药物核心116可通过在比挤塑机104的速度慢九倍的速度下操作挤塑机106来产生，条件是挤塑机104和106具有相同的螺杆大小。在适当调整其速度的情况下，也可使用不同的螺杆大小。可通过将聚合物溶解于溶剂中，将这一溶液与药物或其它化合物组合，并且必要时加工这一组合来提供可挤塑糊状物，从而使药物或其它化合物与聚合物组合。本领域技术人员完全熟悉的包括无溶剂熔体造粒的熔体造粒技术也可用于将药物和聚合物合并成可挤塑糊状物。图2-5示出各种挤塑制剂的释放速率。FA从不具有共挤塑聚合物表层的FA/PCL (例如，75/25)或FA/PLGA(例如，60/40)核心基质两者中的释放速率显示双相释放模式爆发释放相，和缓慢释放相(参见图2和3)。当PCL基质中的FA水平(负载)从75%减少至60%或40%时，爆发释放相不太明显(比较图2与图3-5)。对于图3和4中提供的数据的回顾揭示共挤塑制剂(具有PLGA表层的聚合物基质中的药物)达到近零阶释放的 时间比没有PLGA罩面层的制剂达到近零阶释放的时间短得多。具有作为罩面层的PLGA的共挤塑FA/聚合物核心基质可将爆发效应显著减少到最低限度，如图4和5中所表明。经过分割的药物递送装置可保持一个末端敞开，从而使药物核心暴露。可选择经过共挤塑以形成产物112的药物核心116的材料124，以及共挤塑热和压力和固化站118，以使得药物核心的基质材料抑制或防止酶、蛋白质和其它材料传送至药物核心，所述酶、蛋白质和其它材料会在药物有机会从装置中释放之前就使其裂解。当核心排空时，基质可能变弱并且分解。然后，表层114暴露于来自外部和内部的由水和酶作用引起的降解。可使用如下文进一步讨论的在美国专利第6，051，576号中描述的技术将具有较高溶解性的药物连接以形成低溶解性偶联物；或者，可将药物连接在一起以形成足够大的以便保留在基质中的分子。借以形成表层114的材料122可选择为可通过非热源来固化的。如上所述，一些药物可受到高温的消极影响。因此，所述系统的一个方面涉及选择和挤塑可通过除加热以外的方法(包括但不限于催化、辐射和蒸发)来固化的材料。举例并且非限制地来说，能够通过例如在可见或可见附近范围(例如紫外线或蓝色波长)内的电磁(EM)辐射来固化的材料可用于材料122，或包含于材料122中。在这一实施例中，固化站118可包括一个或多个相应EM辐射源，例如强光源、调谐激光器等，其在产物112前移穿过固化站118时使材料固化。举例并且非限制地来说，可固化的基于丙烯酸树脂的胶粘剂可用作材料122。如核心基质的pH值的其它参数可影响药物从可注射药物递送装置的药物核心116中的释放速率。药物核心的材料124可包括pH缓冲剂等以调节基质中的pH值以便进一步调整最终产物112中的药物释放速率。例如，可使用例如柠檬酸、酒石酸和丁二酸的有机酸来产生基质中的酸性微环境pH。恒定的低pH值可促进弱碱性药物在药物溶解后产生的孔隙中的扩散。在弱酸性药物的情况下，可使用例如三乙醇胺的胺来促进药物释放速率。聚合物也可用作pH依赖性释放调节剂。例如，PLGA可在基质中提供酸性微环境，因为其在水解之后具有酸性pH值。一种以上药物可包含于材料124中，并因此包含于产物112的核心116中。药物可具有相同或不同释放速率。举例来说，5-氟尿嘧啶(5-FU)具有高度水溶性，并且很难维持药物的控制释放。另一方面，例如曲安奈德(triamcinolone acetonide ；TA)的类固醇具有大得多的亲脂性并且可提供较慢释放曲线。当5-FU和TA的混合物形成球团(通过压缩或共挤塑)时，球团提供5-FU在5天时间内的控制释放以给出即刻、短期药物疗效，同时在更长久的时间内提供TA的控制释放。因此，可将单独或与其它药物和/或聚合物成分一起的5-FU和TA的混合物和/或其辅药或前药挤塑以形成核心116。除了以上示出的实施方案以外，本领域技术人员明白可采用许多装置和制剂中任何的装置和制剂来用于本文所述的系统。核心可包含与生物相容固体(例如，可生物蚀解的聚合物)和活性剂组合的生物相容液体或油。在某些实施方案中，内核可以凝胶形式递送，而在某些其它实施方案中，内核可以在与水或生理液体接触后转化成凝胶的颗粒或液体形式来递送。这种类型的系统的实例描述于例如2003年9月11日提交的美国临时申请第60/501，947号中。所述'947申请还提供在注射后经历相变并且原位转化为凝胶递送载体的可注射液体的递送。此类液体可与本文所述的可注射装置一起使用。注射用原位胶凝组合物可用于本文所述的系统，所述组合物包含药物物质、生物相容溶剂(例如，聚乙二醇(PEG))和生物相容和可生物蚀解的聚合物。这种制剂的某些实施方案可为尤其合适的，如提供溶解、分散或混悬于PEG中的固体药物颗粒的注射的那些 制剂，和允许将含有聚合物药物的凝胶注射至患者体内的实施方案。可注射原位胶凝组合物的实例可见于2003年6月26日提交的美国临时申请第60/482,677号中。意图使本文使用的术语“药物”涵盖在施用至哺乳动物时提供局部或全身生理或药理学作用的所有药剂，包括而不限于在以下说明书中提及的任何特定药物和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。在某些实施方案中，药物是具有小于IOOOamu的分子量的小分子。例如，药物可为具有小于或等于约750amu、500amu、450amu、400amu、350amu或小于或等于约300amu的分子量的小分子。许多不同药物可并入本文所述的装置中。例如，合适的药物包括类固醇、a受体激动剂、3受体拮抗剂、碳酸酐酶抑制剂、肾上腺素能剂、生理活性肽和/或蛋白质、抗肿瘤齐U、抗生素、镇痛药、消炎剂、肌肉弛缓剂、抗癫痫剂、抗溃疡剂、抗过敏剂、强心剂、抗心律失常剂、血管扩张剂、抗高血压剂、抗糖尿病剂、抗血脂过多剂、抗凝血剂、溶血剂、抗结核剂、激素、麻醉拮抗剂、破骨细胞抑制剂、成骨促进剂、血管生成抑制剂、抗菌药、非类固醇消炎药(NSAID)、糖皮质激素或其它消炎皮质类固醇、如阿片样镇痛药的生物碱镇痛药、例如核苷抗病毒药物或非核苷抗病毒药物的抗病毒药物、抗良性前列腺肥大(BPH)剂、抗真菌化合物、抗增殖化合物、抗青光眼化合物、免疫调节化合物、细胞运输/移动阻碍剂、细胞因子聚乙二醇化剂、a -阻滞剂、抗雄激素、抗胆碱能剂、嘌呤能剂、多巴胺能剂、局部麻醉剂、辣椒素、一氧化氮抑制剂、抗凋亡剂、巨噬细胞活化抑制剂、抗代谢药物、神经保护剂、钙通道阻滞剂、Y-氨基丁酸(GABA)拮抗剂、a激动剂、抗精神病剂、酪氨酸激酶抑制剂、核苷化合物，和核苷酸化合物，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的NSAID包括双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、夫洛非宁(fIoctafenine)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、卩引哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯诺昔康(Iomoxicam)、吗拉宗(morazone)、萘普生(naproxen)、哌立索唑(perisoxal)、卩比洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、琥保松(suxibuzone)、口引哚美辛托品酯(tropesin)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托布洛芬(zaltoprofen)、齐留通(zileuton)，和佐美酸(zomepirac)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的碳酸酐酶抑制剂包括布林佐胺(brinzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)，和多佐胺(dorzolamide)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的肾上腺素能剂包括溴莫尼定(brimonidine)、阿可乐定(apraclonidine)、布那唑嗪(bunazosin)、左倍他洛尔(Ievobetaxolol)、左布诺洛尔(Ievobunalol)、卡替洛尔(carteolol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、非诺特罗(fenoterol)、美替洛尔(metipranolol)，和克仑特罗(clenbuterol)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的a受体激动剂包括溴莫尼定和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。 合适的P受体拮抗剂包括倍他洛尔(betaxolol)和噻吗洛尔(timolol)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的抗病毒剂包括奈韦拉平(neviripine)和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的生物碱镇痛药包括脱氧吗啡(desmorphine)、地佐辛(dezocine)、双氢吗啡(dihydromorphine)、依他佐辛(eptazocine)、乙基吗啡(ethylmorphine)、格拉非宁(glafenine)、氢吗啡酮(hydromorphone)、双甲氧苯氨乙醇(isoladol)、凯托米酮(ketobenidone)、对位乳酸替乙氧苯胺(p-lactophetide)、左啡诺(Ievorphanol)、美普他酷(moptazinol)、美他佐辛(metazocin)、美托酮(metopon)、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、纳美芬(nalmefene)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、去甲左啡醇(norlevorphanol)、去甲吗啡(normorphine)、轻吗啡酮(oxmorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、苯基卩比卩定、非尼拉朵(phenylramidol)、曲马多(tramadol)，和维米醇(viminol)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的糖皮质激素包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、醋酸阿奈可他(anacortave acetate)、安西缩松(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地缩松(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(def Iazacort)、轻泼尼缩松(desonide)、去轻米松(desoximetasone)、双氟拉松(dif Iorasone)、双氟米松(dif Iucortolone)、双氟泼尼酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可松(f Iuazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(fIumethasone)、氟尼缩松(fIunisolide)、氟轻松、氟轻松醋酸酯(fIuocinonide)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(fIumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟考丁酯(fIuocortinbutyl)、氟可龙(fIuocortolone)、氟甲龙(fIuorometholone)、醋酸氟培龙(fIuperoloneacetate)、氟泼尼龙(fIuprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fIuticasonepropionate)、氢可松氨酯(hydrocortamate)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、巾白拉米松(paramethasone)、泼尼龙(prednisolone)、21_ 二乙氨醋酸泼尼龙、醋酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)、福莫可他(formocortal)、氯替泼诺碳酸乙酯(Ioteprednoletabonate)、甲轻松(medrysone)、糠酸莫米他松(mometasonefuroate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼龙、25- 二乙氨醋酸泼尼龙、泼尼龙磷酸钠(prednisolonesodiumphosphate)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德、苯曲安缩松(triamcinolonebenetonide)，和己曲安缩松(triamcinolonehexacetonide)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。其它合适的类固醇包括哈西缩松(halcinonide)、丙酸齒倍他索(halbetasolpropionate)、齒米松(halometasone)、醋酸齒泼尼松(halopredone acetate)、异氟泼尼松(isoflupredone)、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮(mazipredone)、利美索龙(rimexolone)，和替可的松(tixocortol)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保 护形式。合适的BPH药物包括非那雄胺(finasteride)和奥沙特隆(osaterone)，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的抗肿瘤化合物包括阿利维A酸(alitretinoin ;9_顺式-维A酸)；博来霉素(bleomycin)，包括博来霉素A ;卡培他滨(capecitabine ;5'-脱氧_5_氟基-胞苷)；卡柔比星(carubicin);氯脲菌素(chlorozotocin)、色霉素(chromomycin)，包括色霉素A3、克拉屈滨(cladribine);秋水仙碱、阿糖胞苷(cytarabine);柔红霉素(daunorubicin)；地美可辛(demecolcine)、二甲叶酸(denopterin)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxyifIuridine)、多柔比星(doxorubicin);屈他雄酮(dromostanolone)、依达曲沙(edatrexate)、依诺他宾(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、雌莫司汀(estramustine)；依托泊苷(etoposide);氟尿苷(fIoxuridine)、氟达拉滨(fIudarabine)、5_ 氟尿啼卩定、福美司坦(formestane)、吉西他宾(gemcitabine);伊立替康(irinotecan);香燕多糖、氯尼达明(Ionidamine)、美仑孕丽(melengestrol)、美法仑(melphalan);美诺立尔(menogaril)、甲氛噪呤(methotrexate) ;二溴卫矛醇(mitolactol);诺拉霉素(nogalamycin);去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、橄榄霉素(例如橄榄霉素 A)、紫杉醇(paclitaxel)；喷司他丁 (pentostatin);卩比柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、_ 呤霉素(puromycin);雷诺莫司汀(ranimustine)、利托菌素(ristocetin)(例如利托菌素 A);替莫唑胺(temozolamide)；替尼泊苷(teniposide);雷替曲塞(tomudex);拓扑替康(topotecan);杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimax)、戊柔比星(valrubicin ;N_三氟乙酰基多柔比星-14-戊酸酯)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞宾(vinorelbine)，和佐柔比星(zorubicin)和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。合适的抗细菌化合物包括卷曲霉素(capreomycin)，包括卷曲霉素IA、卷曲霉素IB、卷曲霉素IIA和卷曲霉素IIB ;卡波霉素(carbomycin)，包括卡波霉素A ;卡芦莫南(carumonam);头孢克洛(cefaclor)、头孢轻氨节(cefadroxil)、头孢孟多(cefamandole)、头抱曲秦(cefatrizine)、头抱西酮(cefazedone)、头抱唑林(cefazolin)、头孢布宗(cefbuperazone)、头孢卡品匹伏酉旨(cefcapenepivoxil)、头孢克定(cefclidin)、头孢地尼(cefdinir)、头孢妥仑(cefditoren)、头孢克勝(cefime)、头孢他美(ceftamet)、头孢甲勝(cefmenoxime)、头孢美唑(cefmetzole)、头孢米诺(cefminox)、头抱地嗪(cefodizime)、头抱尼西(cefonicid)、头抱哌酮(cefoperazone)、头孢雷特(ceforanide)、头孢噻月亏(cefotaxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢替安(cefotiam)、头抱西丁(cefoxitin)、头抱咪唑(cefpimizole)、头抱匹胺(cefpiramide)、头孢匹罗(cefpirome)、头孢丙烯(cefprozil)、头孢沙定(cefroxadine)、头孢磺P定(cefsulodin)、头抱他卩定(ceftazidime)、头抱特仑(cefteram)、头抱替唑(ceftezole)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢噻呋(ceftiofur)、头孢唑月亏(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头抱呋辛(cefuroxime)、头抱唑南(cefuzonam)、头抱氨节(cephalexin)、头抱来星(cephalogycin)、头抱噻卩定(cephaloridine)、头抱菌素 C (cephalosporinC)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)、头霉素(cephamycin)(例如头霉素C)、头抱环已烯(cephradine)、氯四环素(chlortetracycline);克拉霉素(chlarithromycin)、克林霉素(clindamycin)、氯甲西林(clometocillin)、氯莫环素(clomocycline)、氯唑西林(cloxacillin)、环青霉素(cyclacillin)、达氟沙星(danof Ioxacin)、地美环素(demeclocyclin)、越霉素 A(destomycinA)、双氯西林(dicloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、地红霉素(dirithromycin)、多西环素(doxycyclin)、依匹西林 (epicillin)、红霉素 A、乙胺丁醇(ethanbutol)、芬贝西林(fenbenicillin)、氟氧头孢 (f Iomoxef)、氟苯尼考(florfenicol)、氟氯西林(f Ioxacillin)、氟甲喹(f Iumequine)、福提霉素A(fortimicinA)、福提霉素B、磷霉素(forfomycin)、呋喃他酮(foraltadone)、夫西地酸(fusidicacid)、庆大霉素(gentamycin)、葡烟腙(glyconiazide)、胍甲环素(guamecycline)、海他西林(hetacillin)、伊达比星(idarubicin)、亚胺培南(imipenem)、异巾白米星(isepamicin)、交沙霉素(josamycin)、卡那徽素(kanamycin)、白霉素(Ieumycin)(例如白霉素Al)、林可霉素(Iincomycin)、洛美沙星(Iomefloxacin)、氯碳头孢(Ioracarbef)、赖甲环素(Iymecycline)、美洛培南(meropenam)、美坦西林(metampicillin)、美他环素(methacycline)、甲氧西林(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、小诺米星(micronaomicin)、麦迪霉素(midecamycin)(例如麦迪霉素Al)、米卡霉素(mikamycin)、米诺环素(minocycline)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、拉氧头孢(moxalactam)、莫匹罗星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、奈替米星、诺卡迪安(norcardian)(例如诺卡迪安A)、竹桃霉素(oleandomycin)、土霉素(oxytetracycline)、培尼培南(panipenam)、帕珠沙星(pazufIoxacin)、培那西林(penamecillin)、青霉素(例如青霉素G、青霉素N和青霉素0)、青霉素二酸(peni I Iicacid)、戊基青霉素、培洛霉素(peplomycin)、非奈西林(phenethicillin)、批拉西林(pipacyclin)、哌拉西林(piperacilin)、卩比利霉素(pirlimycin)、匹氨西林(pivampicillin)、匹头抱氨节(pivcefalexin)、泊非罗霉素(porfiromycin)、普罗批林(propiallin)、喹那西林(quinacillin)、核糖霉素(ribostamycin)、利福布丁(rifabutin)、利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素 SV (rifamycinSV)、利福喷丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)、利替培南(ritipenem)、罗他霉素(rekitamycin)、罗利环素(rolitetracycline)、罗沙米星(rosaramicin)、罗红霉素(roxithromycin)、生环素(sancycline)、西索米星(sisomicin)、司帕沙星(sparfIoxacin)、大观霉素(spectinomycin)、链佐星(streptozocin)、横节西林(sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、酞氨节西林(talampicillin)、替考拉宁(teicoplanin)、替莫西林(temocillin)、四环素、硫链丝菌肽(thostrepton)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林(ticarcillin)、替吉莫南(tigemonam)、替米考星(tilmicosin)、妥布霉素(tobramycin)、原大观霉素(tropospectromycin)、曲伐沙星(trovaf Ioxacin)、泰洛星(tylosin),和万古霉素(vancomycin),和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。抗增殖/抗有丝分裂药物和前药包括天然产物，例如长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱和长春瑞宾)、紫杉醇、表鬼白毒素(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放线菌素(actinomycin)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环类药物、米托蒽醌(mitoxantrone)、博来霉素、普卡霉素(光神霉素(mithramycin))和丝裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶)；抗血小板的前药；抗增殖/抗有丝分裂烷化前药，例如氮芥(二氯甲基二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和塞替派(thiotepa))、烧基磺酸盐-白消安(busulfan)、亚硝基脲(卡莫司汀(carmustine ；BCNU)和类似物、链佐星)、三氮烯类、达卡巴嗪(dacarbazine ；DTIC);抗增殖/抗有丝分裂的抗代谢药物，例如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)；钼配位复合物(顺钼、卡波钼)、丙卡巴肼(procarbazine)、轻基脲、米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide);激素(例如雌激素、孕酮);抗凝血剂(例如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其它抑制剂)；溶解纤维蛋白的前药，例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶、阿斯匹林、双喃达莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯批格雷(clopidogrel)、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(布雷菲德菌素(breveldin))；消炎剂，例如皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟轻松、泼尼松、泼尼龙、甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松(dexamethasone))、NSAID (水杨酸和衍生物、阿斯匹林、扑热息痛(acetaminophen)、吲哚和茚醋酸(消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodalac))、杂芳基醋酸(托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)和酮咯酸)、芳基丙酸(例如布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲灭酸(mefenamicacid)和甲氯灭酸(meclofenamicacid))、烯醇酸(卩比罗昔康(meclofenamicacid)、替诺昔康(tenoxicam)、苯基丁氣丽(phenylbutazone)和奥吩塞宗(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮(nabumetone)、金化合物(金诺芬(auranof in)、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(例如环孢素、他克莫司(tacrolimus ;FK_506)、西罗莫司(sirolimus)(纳巴霉素(rapamycin))、硫唑嘌呤和霉酹酸酯(mycophenolatemofetil));血管生成剂，例如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF);血管紧张素受体阻断剂；氧化氮供体；反义寡核苷酸和其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂、生长因子信号转导激酶抑制剂、新血管形成抑制剂、血管生成抑制剂，和细胞凋亡抑制剂，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。、
本文所述的系统可有用地用于施用抗病毒剂。因此，在一方面，本文公开一种治疗或减少逆转录病毒或慢病毒感染风险的方法，其包括将包含抗病毒剂的缓释药物递送系统注射至需要治疗的患者体内，其中所述药剂的剂量释放至少7天。所述系统的另一个方面提供一种治疗或减少逆转录病毒或慢病毒感染风险的方法，其包括将包含抗病毒剂的缓释药物递送系统注射至需要治疗的患者体内，其中所述药剂的释放将血浆中的所述药剂的所需浓度保持至少7天.在某些实施方案中，所述系统减少母亲向子女传播病毒感染的风险。实例病毒感染包括HIV、鲍恩样丘疹病(Bowenoid papulosis)、水痘、儿童期HIV疾病、人类牛痘、丙型肝炎、登革热、肠病毒、疣状表皮发育不良、传染性红斑(第五疾病)、布施克-罗文斯二氏巨大尖锐湿抚(Giant Condylomata Acuminata of Buschke and Lowenstein)、手足口病、单纯性疱疫、疱疫病毒6、带状疱疫、卡波西水痘样疫(Kaposi Varicelliform Eruption)、麻疹、挤奶者结节、触染性软疣、猴痘、Orf病、幼儿急疹、风疹、天花、病毒性出血热、生殖器疣和非生殖器疣。 在一些实施方案中,抗病毒剂选自叠氮尿苷、安沙霉素(anasmycin)、金刚胺、溴乙烯脱氧尿苷、氯乙烯脱氧尿苷、阿糖胞苷、去轻肌苷、脱氧野尻霉素(deoxynojirimycin)、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷、双脱氧核苷、地昔洛韦(desciclovir)、脱氧阿昔洛韦(deoxyacycIovir)、碘苷(edoxuidine)、恩韦月亏(enviroxime)、非西他滨(fiacitabine)、膦甲酸钠(foscamet)、非阿尿苷(fialuridine)、氟胸苷(fluorothymidine)、氟尿苷、金丝桃素(hypericin)、干扰素、白介素、轻乙基磺酸盐(isethionate)、奈韦拉平(nevirapine)、喷他脒(pentamidine)、利巴韦林(ribavirin)、金刚乙胺(rimantadine)、司他夫定(stavirdine)、沙格司亭(sargramostin)、苏拉明(suramin)、天花粉蛋白(trichosanthin)、三溴胸苷、三氯胸苷、阿糖腺苷(vidarabine)、齐多夫定(zidoviridine)、扎西他滨(zalcitabine)和3_叠氮基_3_脱氧胸苷。在某些实施方案中，抗病毒剂选自奈韦拉平、地拉韦啶(delavirdine)和依非韦伦(efavirenz)。在优选实施方案中，抗病毒剂是奈韦拉平。在其它实施方案中，抗病毒剂选自2' ,3/ -双脱氧腺苷(ddA)、2' ,3/ -双脱氧鸟苷(ddG)、2' ,3/ -双脱氧胞苷(ddC)、2' ,3/ -双脱氧胸苷(ddT)、2' 3'-双脱氧-双脱氧胸苷(d4T)、2'-脱氧-3'-氮杂-胞嘧啶(3TC或拉米夫定)、2' ,3/ -双脱氧_2' _氟腺苷、2' , 3 ' _双脱氧-2'-氟肌苷、2' , 3 ' _双脱氧-2 ' _氟胸苷、
2' , 3 ' _双脱氧-2' _氣胞喃卩定、2' 3 ' _双脱氧-2' , 3 ' _双脱氧-2' _氣胸昔(Fd4T) >2 ' 3 ' _ 双脱氧-2' - 0 -氣腺昔(F-ddA)、2 ' 3 ' _ 双脱氧-2' 氣肌昔(F-ddI)和 2'，3'-双脱氧-2’ -￠-氟胞嘧啶(F-ddC)。在一些实施方案中，抗病毒剂选自膦酰基甲酸三钠、更昔洛韦(ganciclovir)、三氟胸苷、阿昔洛韦(ganciclovir)、3’叠氮基-3'胸苷(AZT)、双脱氧肌苷(ddl)、碘苷。示例性抗病毒药物包括选自由以下组成的组阿昔洛韦、叠氮尿苷、安沙霉素、金刚胺、溴乙烯脱氧尿苷、氯乙烯脱氧尿苷、阿糖胞苷、去羟肌苷、脱氧野尻霉素、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷、双脱氧核苷、地昔洛韦、脱氧阿昔洛韦、碘苷、恩韦肟、非西他滨、膦甲酸钠、非阿尿苷、氟胸苷、氟尿苷、更昔洛韦、金丝桃素、干扰素、白介素、羟乙基磺酸盐、碘苷、奈韦拉平、喷他脒、利巴韦林、金刚乙胺、司他夫定、沙格司亭、苏拉明、天花粉蛋白、三氟胸苷、三溴胸苷、三氯胸苷、膦酰基甲酸三钠、阿糖腺苷、齐多夫定、扎西他滨和3-叠氮基-3-脱氧胸苷。在某些实施方案中，抗病毒剂是抑制或减少HIV感染或对于HIV感染的易感性的抗病毒剂。非核苷类似物是优选的，并且包括例如奈韦拉平、地拉韦啶和依非韦伦(仅举几个例子)的化合物。然而，虽然核苷衍生物并非优选的，但是其也可加以使用，包括例如以下的化合物3'叠氮基-3'胸苷(AZT)、双脱氧肌苷(ddl)、2'，3'-双脱氧腺苷(ddA)、2' ,3/ -双脱氧鸟苷(ddG)、2' ,3/ -双脱氧胞苷(ddC)、2' ,3/ -双脱氧胸苷(ddT)、2' 3/ -双脱氧-双脱氧胸苷(d4T)和2'-脱氧-3'-氮杂-胞嘧啶(3TC或拉米夫定)。还可使用卤化核苷衍生物，包括例如2' 3'-双脱氧-2'-氟核苷，例如2'，3’_双脱氧_2 ' _氟腺苷、2' , 3 ' _双脱氧-2'-氟肌苷、2'，3’-双脱氧-2' _氟胸苷、2' , 3' _双脱氧-2' _氟胞卩密唳，和2' , 3' _双脱氧-2'，3’-双脱氢-2' _氟核苷，包括但不限于2' 3'-双脱氧-2' ,3/ -双脱氢-2'-氟胸苷(Fd4T)、2, 3'-双脱氧-2' - ^ -氣腺昔(F-ddA)、2' 3'-双脱氧-2' - 0 -氣肌昔(F-ddl)和 2' , 3'-双脱氧_2' - ^ -氟胞卩密唳(F-ddC)。
可并入本文所述装置中的其它药剂包括适合于治疗青光眼的药剂。可并入本文所述装置中的治疗青光眼的合适药剂包括a激动剂，例如阿可乐定、溴莫尼定等^阻滞剂，例如噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔等；碳酸酐酶抑制剂，例如布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺等；胆碱能剂，例如匹鲁卡品(pilocarpine)、卡巴胆碱(carbachol)等；或前列腺素或前列腺素类似物，例如比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(Iatanoprost)、曲伏前列素(travoprost)等。在某些实施方案中，适合于治疗青光眼的药剂是前列腺素或前列腺素类似物。在某些实施方案中，拉坦前列素可并入本文所述的装置中。在某些实施方案中，本文公开的装置可用于治疗黄斑水肿，例如用于治疗糖尿病性黄斑水肿。在某些实施方案中，本文公开的装置可用于治疗年龄相关黄斑变性，例如用于治疗湿性年龄相关黄斑变性。在某些实施方案中，本文公开的装置可用于治疗青光眼。在某些实施方案中，本文公开的装置可用于治疗或预防高眼压(IOP)。在某些此类实施方案中，眼内压增加可为例如皮质类固醇或具有糖皮质激素活性的其它化合物的治疗剂诱导的非所要的副作用。因为皮质类固醇可诱导IOP增加，所以在某些实施方案中，本文公开的装置可用于治疗眼部疾病或病状的皮质类固醇的使用结合使用。在某些实施方案中，本文公开的装置可用于施用例如皮质类固醇或具有糖皮质激素活性的其它化合物的治疗剂，以便副作用得以降低(例如IOP升高得以降低)的所述疗法的正常治疗优势得以实现。在某些实施方案中，本文公开的装置(例如在本文公开的方法中使用时)在小于25%的所治疗患者群体，例如小于22%、20%、18%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或甚至小于1%的所治疗患者群体中诱导IOP升高。在某些此类实施方案中，由本文公开的装置(例如，当在本文公开的方法中使用时)所诱导的IOP升高相对于对照在统计上并不显著。正常眼睛压力在约10至约21mmHg范围内。因此，如本文所使用，术语“ IOP升高”或“I0P增加”是指大于约21mmHg，或甚至大于约24mmHg的眼睛压力。在某些实施方案中，IOP增加是指大于约30mmHg的眼睛压力。在某些实施方案中，本文公开的装置和/或方法可用于治疗或预防过度中心凹厚度。中心凹是黄斑的中心点，因此过度中心凹厚度由黄斑在其中心点的膨胀的测量所确定。在某些实施方案中，此类测量可由光学相干断层扫描获得。如本文所使用的术语“过度中心凹厚度”是指大于约180微米的中心凹厚度。在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防眼睛疾病或病症的方法，其包括以小于约0. 5、约0. 4、约0. 3、约0. 2或甚至小于约0. I微克/天的速率施用合适的治疗剂(例如，如本文所述的任何合适的药剂)。在某些其它实施方案中，本发明提供治疗或预防眼睛病症的方法，其包括以小于约0. 4、约0. 3、约0. 2或甚至约0. I微克/天的速率施用合适的治疗剂(例如，如本文所述的任何合适的药剂)。在某些此类实施方案中，治疗剂以本文公开的速率在至少一个月，或至少两个月，或至少六个月，或至少12个月，或至少18个月，或至少24个月，或至少30个月的过程中，或甚至在至少36个月的过程中稳定地施用。在前述某些实施方案中，眼睛疾病或病症是例如糖尿病性黄斑水肿的黄斑水肿、例如湿性年龄相关黄斑变性的年龄相关黄斑变性、青光眼、高眼压，或过度中心凹厚度。
此化合物的任何药学上可接受的形式可用于实践本发明，S卩，游离碱或其药学上可接受的盐或酯。药学上可接受的盐例如包括硫酸盐、乳酸盐、醋酸盐、硬脂酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、马来酸盐等。如本文所使用的措词“药学上可接受的载体”是指涉及将本发明的拮抗剂从身体的一个器官或部分载运或运输到身体的另一个器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或包囊材料。每一种载体必须在与制剂的其它成分相容并且对于患者无害的意义上为“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；和(16)在医药制剂中使用的其它无毒相容物质。如本文所使用，术语“预防”是本领域中公知的，并且当相对于如局部复发(例如，疼痛)、疾病、综合征或任何其它医学病状的病状来使用时，在本领域中已得到充分理解，并且包括施用相对于未接受组合物的受试者来说可降低受试者的医学病状的症状频率，或延缓症状发病的组合物。因此，预防癌症包括(例如)相对于未治疗的对照群体，(例如)以统计和/或临床上显著的量来减少接受预防治疗的患者群体中的可检测癌生长的数量，和/或相对于未治疗的对照群体延缓经过治疗的群体中的可检测癌生长的出现。预防感染包括(例如)相对于未治疗的对照群体减少经过治疗的群体中的感染诊断的数量，和/或相对于未治疗的对照群体延缓经过治疗的群体中的感染症状的发病。预防疼痛包括例如相对于未治疗的对照群体减少经过治疗的群体中的受试者经历疼痛感觉的程度，或者延缓所述疼痛感觉。如本文所使用，术语“治疗”包括以改善或稳定受试者病状的方式来逆转、减少或阻止病状的症状、临床征象和潜在病变。可使用辅药或前药来以持续方式递送药物。在某些实施方案中，辅药和前药可适用于如上所述的药物递送装置的核心116或表层114中。使用辅药和前药的缓释系统的实例可见于美国专利第6，051，576号中。此参考文献全部以引用方式并入本文。在其它实施方案中，辅药和前药可包含于凝胶、混悬液和本文所述的其它实施方案中。如本文所使用，术语“辅药”是指第一组成部分，其与至少一个其它组成部分以化学方法连接，所述其它组成部分与第一组成部分相同或不同。在偶联之前，个别组成部分重构为同一部分或其辅药的药学活性形式。组成部分可经由例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、环状缩酮、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯和磷酸酯键的可逆共价键来连接在一起，以使得在体内的所需部位，其裂解以再生药物化合物的活性形式。如本文所使用，术语“组成部分”是指如本文所述进行连接以形成根据本发明的辅药的两个或两个以上药学活性部分中的任一个。在根据本发明的一些实施方案中，将同一组成部分的两个分子组合以形成二聚体(可具有或可不具有对称平面)。在提及所述部分 的游离、未偶联的形式的情况下，术语“组成部分”是指在与另一个药学活性部分组合以形成辅药之前，或在辅药水解以去除两个或两个以上组成部分之间的键合之后的药学活性部分。在此类情况下，组成部分与偶联之前的同一部分或其辅药的药学活性形式在化学性质上相同。规定术语“前药”涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物。制造前药的常见方法是包括在生理条件下进行水解以将前药转化为活性生物部分的经过选择的部分，如酯。在其它实施方案中，前药由宿主动物的酶活性来转化。前药通常通过生物活性部分的化学修饰来形成。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如《前药设计》(Design of Prodrugs)，H. Bundgaard 编,Elsevier, 1985 中。在提及根据本发明的辅药的情况下，术语“组成部分的残基”是指在结构上衍生自组成部分的辅药的一部分，所述组成部分与借以将所述部分连接至另一个组成部分的官能团分离。例如，在官能团是-NH2，并且组成基团与另一个组成部分形成酰胺(-NH-C0-)键的情况下，组成部分的残基是包括酰胺的-NH-，但是不包括在形成酰胺键时损失的氢(H)的组成部分的部分。在这个意义上，如本文所使用的术语“残基”与在肽和蛋白质化学中用来指肽中的胺基酸残基的措词“残基”的意义是类似的。辅药可由直接或通过连接基团共价连接在一起的两个或两个以上组成部分形成。残基之间的共价键包括如以下的键合结构
X其中Z是0、N、-CH2-、-CH2-0-或-CH2-S-, Y是0，或N，并且X是0或S。个别组成部分的裂解速率可通过键的类型、组成部分的选择，和/或辅药的物质形式来控制。所选择键类型的不稳定性可为酶特异性的。在一些实施方案中，键选择性地在酯酶存在下是不稳定的。在本发明的其它实施方案中，键例如相对于酸或碱催化水解是化学不稳定的。在一些实施方案中，连接基不包括糖、还原的糖、焦磷酸酯或磷酸酯基。生理学不稳定的键可为在接近于生理液体中存在的那些条件的条件下不稳定的任何键。该键可为直接键(例如，酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、环状缩酮、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黄原酸酯、磷酸酯、磺酸盐或氨基磺酸酯键)或可为连接基(例如，C1-C12 二醇、C1-C12羟基烷酸、C1-C12羟基烷基胺、C1-C12 二酸、C1-C12氨基酸或C1-C12二胺)。尤其优选的键是直接酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基磺酸酯键，以及经由丁二酸、水杨酸、二甘醇酸、草酸、氧杂次甲基和其卤化物的键。键在生理条件下是不稳定的，所述生理条件通常是指约6至约8的pH值。键的不稳定性取决于键的特定类型、生理液体的精确PH和离子强度，以及存在或不存在倾向于在体内催化水解反应的酶。在一般情况下，键在体内的不稳定性相对于在辅药未溶解于生理液体中时的键的稳定性来测量。因此，虽然一些辅药可能在一些生理液体中是相对稳定的，但是与其呈纯净状态或溶解于非生理液体(例如，如丙酮的非水溶剂)时相比，其在体 内(或在体外，在溶解于自然产生或模拟的生理液体中时)相对易于发生水解。因此，不稳定的键使得在辅药溶解于水溶液中时，将反应驱动至水解产物，其包括以上阐明的组成部分。用于制备供本文所述系统使用的药物递送装置的辅药可以在以下任一合成方案中示出的方式来合成。在一般情况下，当第一和第二组成部分直接连接时，第一部分在适合于形成在生理条件下不稳定的键的条件下与第二部分稠合。在某些情况下，必需阻断所述部分中一个、另一个或两者上的一些反应基团。当组成部分经由例如氧杂次甲基、丁二酸或二甘醇酸的连接物来共价连接时，可有利地首先使第一组成部分与连接物稠合。在某些情况下，可有利地在例如乙腈的合适溶剂中，在例如包括EDCI (I-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)-碳二亚胺)和DCC (DCC :二环己基碳二亚胺)的碳二亚胺的合适催化剂存在下，或在适合于分离凝结水或其它反应产物(例如，回流或分子筛)的条件下，或在两个或两个以上所述条件的组合下执行反应。在第一组成部分与连接物稠合之后，然后可使组合的第一组成部分和连接物与第二组成部分稠合。此外，在某些情况下，可有利地在如乙腈的合适溶剂中，在如包括EDCI和DCC的碳二亚胺的合适催化剂存在下，或在适合于分离凝结水或其它反应产物(例如，回流或分子筛)的条件下，或在两个或两个以上所述条件的组合下执行反应。在已阻断一个或多个活性基团时，可有利地在选择性条件下去除阻断基团，然而当阻断基团和被阻断基团的水解产物为生理良性时，也可有利地保持活性基团阻断。本领域技术人员将认识到，虽然二酸、二醇、胺基酸等被描述为合适的连接物，但是其它连接物预期在本发明范围内。例如，虽然本文所述的辅药的水解产物可包含二酸，但是用于制造键的实际试剂可例如为酰基卤，例如丁二酰氯。本领域技术人员将认识到其它可能的酸、醇、氨基、硫酸根络和氨磺酰衍生物可用作产生相应键的试剂。当第一和第二组成部分经由共价键直接连接时，除了在这种情况下不需要添加连接物的步骤以外，基本上执行相同的方法。第一和第二组成部分仅仅在适合于形成共价键的条件下组合。在某些情况下，可能需要阻断所述组成部分中一个、另一个或两者上的某些活性基团。在某些情况下，可能需要使用例如乙腈的合适溶剂、例如包括EDCI和DCC的碳二亚胺的适合于形成直接键的催化剂，或旨在分离凝结水(例如，回流)或其它反应产物的条件。虽然在某些情况下第一和第二部分可以其原始形式直接连接，但是可使活性基团衍生以增加其反应性。例如，当第一部分是酸并且第二部分是醇(即，具有游离羟基)，第一部分可经过衍生以形成相应酸性齒化物，例如酸性氯化物或酸性溴化物。本领域技术人员将认识到存在通过使用制造本文所述辅药的常规衍生起始材料来增加本文所述辅药的产率、降低生产成本、提高纯度等的其它可能性。辅药的第一和第二组成部分可为任何药物，包括以上列出的任何药剂，和其类似物、衍生物、药学上可接受的盐、酯、前药、辅药和受保护形式。在某些实施方案中，第一和第二组成部分是不同药物；在其它实施方案中，其为同一的。在某些辅药实施方案中，第一组成部分是NSAID。在一些实施方案中，第二组成部分是皮质类固醇。在某些实施方案中，第一组成部分是5-FU并且第二组成部分是TA。在某些实施方案中，第一组成部分是例如阿莫西林(amoxicillin)的P内酰胺抗生素并且第二组成部分是例如克拉维酸钾(clavulanate)的0内酰胺酶抑制剂。根据本发明的示例性反应方案在以下方案1-4中示出。这些方案可通过替换其它治疗剂来一般化，所述治疗剂具有可直接或间接地通过药学上可接受的连接物与另一个具 有相似或不同官能团的治疗剂形成共价键的至少一个官能团。本领域技术人员应了解，这些方案还可通过使用其它合适连接物来一般化。方案IR1-C00H+R2-0H->R1-COO-R2=R1-L-R2其中L是酯连接物-C00-，并且R1和R2分别是第一和第二组成部分或药理学部分的残基。方案2R1-CooI^R2-NH2R1-CoNH-R2=R1-L-R2其中L是酰胺连接物-C0NH-，并且R1和R2具有以上给出的含义。方案3步骤I :RrC00H+H0-L-C0-Prot R1-COO-L-CO-Prot其中Prot是合适的可逆保护基。步骤2 =R1-COO-L-CO-Prot R1-COO-L-COOH步骤3 A-COO-L-COOH+RfOH R1-COO-L-COOR2其中札、L和R2具有以上阐明的含义。方案权利要求
1.一种经过成形并且大小设定以便进行注射的药物递送装置，其包括 包含一种或多种药物的核心；以及 至少部分地围绕所述核心的聚合物表层，所述表层包含第一个一种或多种聚合物。
2.根据权利要求I所述的装置，其中所述核心包含具有所述一种或多种药物和第二个一种或多种聚合物的基质。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述第二个一种或多种聚合物中至少一种是可生物蚀解的。
4.根据权利要求2所述的装置，其中所述第二个一种或多种聚合物包含以下至少一种 聚(醋酸乙烯酯)(PVAC)、聚(己内酯)(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙烯-醋酸乙烯聚合物(EVA)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸乙酯或尼龙或其共聚物。
5.根据权利要求I所述的装置，其中所述一种或多种药物包括辅药或前药中至少一种。
6.根据权利要求I所述的装置，其中所述核心包含生物相容性胶凝制剂。
7.根据权利要求I所述的装置，其中所述一种或多种药物包括类固醇。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述类固醇包含以下至少一种氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide ;TA)、氟轻松(fluocinolone acetonide)或醋酸阿奈可他(anecortave acetate)。
9.根据权利要求I所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种包含抗代谢物。
10.根据权利要求9所述的装置，其中所述抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)。
11.根据权利要求I所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种包含肾上腺素能剂。
12.根据权利要求11所述的装置，其中所述肾上腺素能剂包含溴莫尼定(brimonidine)。
13.根据权利要求I所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种包含碳酸酐酶抑制剂。
14.根据权利要求13所述的装置，其中所述碳酸酐酶抑制剂包含以下至少一种乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、多佐胺(dorzolamide)或布林佐胺(brinzolamide)。
15.根据权利要求I所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种包含抗病毒剂。
16.根据权利要求15所述的装置，其中所述抗病毒剂包含奈韦拉平(nevirapine)。
17.根据权利要求I所述的装置，其中所述聚合物表层对于所述一种或多种药物中至少一种来说是以下的一种不可渗透性聚合物表层、半渗透性聚合物表层或渗透性聚合物表层。
18.根据权利要求I所述的装置，其中所述聚合物表层包含以下至少一者PVAC、PCL、PEG、PLGA, EVA、PVA, PLA, PGA、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸乙酯或尼龙或其共聚物。
19.根据权利要求2所述的装置，其中所述第一个一种或多种聚合物和所述第二个一种或多种聚合物中至少一种是可生物蚀解的。
20.根据权利要求2所述的装置，其中所述第一个一种或多种聚合物和所述第二个一种或多种聚合物中至少一种是辐射可固化的。
21.根据权利要求2所述的装置，其中所述第一个一种或多种聚合物和所述第二个一种或多种聚合物中至少一种是热可固化的。
22.根据权利要求2所述的装置，其中所述第一个一种或多种聚合物和所述第二个一种或多种聚合物中至少一种是蒸发可固化的。
23.根据权利要求2所述的装置，其中所述第一个一种或多种聚合物和所述第二个一种或多种聚合物中至少一种是通过催化可固化的。
24.根据权利要求I所述的装置，其中所述聚合物表层进一步包含至少一种药物。
25.根据权利要求I所述的装置，其进一步包含锚定物，其中所述装置经过成形并且大小设定以便通过具有约30号至约15号大小的针或具有约30号至约15号大小的套管中至少一种来注射。
26.根据权利要求I所述的装置，其中所述装置经过成形并且大小设定以便通过具有约30号至约15号大小的套管或具有约30号至约15号大小的针中至少一种来注射。
27.根据权利要求I所述的装置，其中所述装置经过成形并且大小设定以用于眼周或眼内注射中至少一种。
28.根据权利要求I所述的装置，其进一步包含用于在注射之后将所述装置固定的锚定物。
29.根据权利要求I所述的装置，其中所述装置在暴露于生物介质时提供所述一种或多种药物的缓释。
30.根据权利要求2所述的装置，其进一步包含第二聚合物表层。
31.根据权利要求30所述的装置，其中与所述第二聚合物表层相比，所述聚合物表层具有对于所述一种或多种药物的不同渗透性，并且所述核心由所述聚合物表层和所述第二聚合物表层的组合来完全覆盖。
32.根据权利要求30所述的装置，其中所述聚合物表层或所述第二聚合物表层中至少一种是可生物蚀解的。
33.根据权利要求32所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率受所述聚合物表层或所述第二聚合物表层中至少一种的蚀解所影响。
34.根据权利要求32所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率不依赖于所述聚合物表层或所述第二聚合物表层中至少一种的蚀解。
35.根据权利要求31所述的装置，其中所述核心、所述聚合物表层和所述第二聚合物表层中的每一个为可生物蚀解的。
36.根据权利要求31所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率由以下至少一个来控制所述第二聚合物表层对于所述一种或多种药物中所述至少一种的所述渗透性，和未由所述聚合物表层覆盖的所述核心的表面积。
37.根据权利要求31所述的装置，其中所述聚合物表层和所述第二聚合物表层中至少一种防止生物液体与所述核心的直接相互作用。
38.根据权利要求31所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率由所述核心的表面积来控制。
39.根据权利要求31所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率未受所述至少一种药物在所述核心中扩散的实质性影响。
40.根据权利要求31所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率受所述至少一种药物在所述核心中扩散的显著影响。
41.根据权利要求31所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种的释放速率受所述至少一种药物在所述核心中的溶解性的显著影响。
42.根据权利要求31所述的装置，其中所述一种或多种药物中至少一种在所述装置中比在生物介质中更稳定。
43.根据权利要求31所述的装置，其中所述装置提供所述一种或多种药物中至少一种对固化工艺的增强的稳定性。
44.根据权利要求31所述的装置，其中所述装置提供所述一种或多种药物中至少一种对储存的增强的稳定性。
45.根据权利要求I至44中任一项所述的装置，其中所述装置以小于约0.5、小于约0. 4、小于约0. 3、小于约0. 2或甚至小于约0. I微克/天的速率释放所述药物。
46.一种治疗糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括施用根据权利要求I至45中任一项所述的装置。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述药物以小于约0.4微克/天的速率稳定地和连续地释放至少六个月时间。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述方法包括以副作用较少的方式来治疗所述糖尿病性黄斑水肿。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述副作用包括IOP增加。
50.一种药物递送装置，其包含 药物核心，其优选包含糖皮质激素，如氟轻松； 聚合物管，优选为对于药物的所述传送具有不可渗透性的管，如包含聚酰亚胺的管；以及 外层，其覆盖所述装置的至少一个末端，优选覆盖所述装置的两个末端和所述管的一部分，其中所述外层对于药物的所述传送为可渗透性的； 其中所述装置以小于约0. 5、约0. 4、约0. 3、约0. 2或甚至小于约0. I微克/天的速率释放所述药物。
51.根据权利要求50所述的装置，其中所述外层包含聚乙烯醇。
52.根据权利要求50或51所述的装置，其中所述装置以实质上连续释放速率来释放所述药物。
53.一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿的方法，其包括施用根据权利要求50至52中任一项所述的装置。
54.一种用于以副作用较少的方式来治疗眼睛疾病或病症的方法，其包括每天施用药物至有需要的患者的眼睛历经至少3个月的时间，其中所述药物以小于或等于0. 4微克/天的释放速率施用以便治疗所述疾病或病症而不会在相当大百分比的所治疗患者中造成IOP显著增加。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述眼睛的所述疾病或病症是黄斑水肿或黄斑变性。
56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述药物以小于或等于0.3微克/天、0. 2微克/天或0. I微克/天的释放速率施用。
57.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述药物的施用在少于20%的所治疗患者中导致IOP显著增加。
58.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述药物的施用在少于10%的所治疗患者中导致IOP显著增加。
59.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述药物的施用在少于5%的所治疗患者中导致IOP显著增加。
60.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中以足够低的频率发生IOP的增加以致于被认为是与治疗相关的罕见事件。
61.一种用于在有需要的患者中减少过度中心凹厚度的方法，其包括施用药物至所述患者的眼睛历经至少3个月的时间，其中所述药物以小于或等于0. 4微克/天的释放速率施用以减少过度中心凹厚度。
全文摘要
本发明涉及一种可注射的药物递送装置，其包括含有一种或多种药物和一种或多种聚合物的核心。所述核心可被一个或多个聚合物外层(在本文中称为“涂层”、“表层”或“外层”)包围。在某些实施方案中，所述装置通过挤塑药物核心的聚合物表层或以其它方式使药物核心的聚合物表层预成型来形成。所述药物核心可与所述表层一起进行共挤塑，或在表层经过挤塑并且可能固化之后再插入表层中。在其它实施方案中，所述药物核心可涂有一个或多个聚合物涂层。这些技术可有效地应用于制造呈适合于使用标准或非标准口径的针头进行注射的形式的装置，其具有可被选择来控制药物核心中的药物的释放速率曲线和各种其它性质的多种药物制剂和表层。所述装置可通过将至少一种聚合物、至少一种药物和至少一种液体溶剂组合以形成液体混悬液或溶液来形成，其中在注射后，此混悬液或溶液经历相变并形成凝胶。所述配置可提供药物在长时间内的控制释放。
文档编号A61K31/74GK102740830SQ201080061273
公开日2012年10月17日 申请日期2010年12月22日 优先权日2009年12月23日
发明者P·阿什通 申请人:普西维达公司