专利名称：壳芯结构的生物功能复合拉胀水凝胶的制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医用材料领域，特别涉及适合应用于血管、神经、软骨、椎间盘、肌 肉韧带等软组织仿生植入修复材料的生物功能性复合拉胀水凝胶的制备。
背景技术：
拉胀材料有着不同于普通材料的特殊微观结构和奇特力学性能，即其受拉伸时， 在弹性范围内横向发生膨胀；受压缩时，材料的横向反而发生收缩。自1987年Lakes首次 发现由内凹泡孔结构单元组成的二维蜂窝状固体材料具有负泊松比值以来，迄今已发现和 制备了多种不同微观结构和形变机理的拉胀聚合物，主要包括多孔拉胀聚合物、拉胀复合 材料和分子拉胀聚合物，其材料设计和制备技术取得很大的突破。由于材料的泊松比影响到应力波的传输和反射，应力的消除和在裂纹附近的应力 分布，所以负泊松比材料适合制造紧固件或安全带，在受外力时材料的横向膨胀可以抵消 外力的作用，从而提高这些部件的抗负荷能力。当负泊松比材料用于制造夹芯板时，由于 受弯时是向外膨胀从而吸收更多的能量，而不是像泊松比为正值的材料那样向内凹陷被破 坏，因此，由负泊松比材料制成的夹芯板其安全性大大提高。负泊松比泡沫还具有特殊的弹 性和对声音的吸收能力，可以用于制造隔音材料。最近有研究表明，具有负泊松比效应的微 孔陶瓷材料，由于其微观结构在大幅热量变化下能够保持不变，可作内燃机中催化剂转化 器的载体材料。进一步可以预见，如果将负泊松比材料用于医学领域，可以很大程度上缓解由于 动脉硬化、血栓等疾病对人体造成的危险。但是尽管早在100年前人们就发现动物的某些 部位的皮肤、血管、骨等组织有拉胀现象，在生物体具有蛋白质骨架的生物膜中也存在拉胀 效应。但其拉胀特性和机理尚无明确认识，而至今对合成材料的凝胶态尚无特定结构与拉 胀特性的研究报道。水凝胶是介于固态和液态之间的一种物质状态，广泛存在于生物体中，其中水凝 胶是由亲水性高分子与水分子形成的交联三维网络结构，具有良好生物相容性以及与天然 生物组织相似的持水性和渗透性，因此广泛应用于软组织修复和组织工程等。具有负泊松 比特性的拉胀水凝胶能有效地抵抗剪切力的作用，提高弹性模量、抗缺口性能、抗断裂性能 以及材料的回弹韧性，其剪切模量、储能模量、静态模量均随着负泊松比效应的增加而提 高，可以作为血管、神经、软骨、椎间盘、肌肉韧带等软组织仿生植入修复材料，更好地与生 物组织匹配和实现生理功能。如负泊松比水凝胶动脉修复材料，具有高剪切模量、应变依赖 性和在血液脉冲时厚度方向发生膨胀，提高人工血管的寿命和适应性。负泊松比效应腰椎 椎间盘修复材料，在负重受压时，垂直平面不产生膨胀，避免了对腰椎神经的撞击和压迫。 其压缩刚度和在三维方向形变可以更好地与天然椎间盘匹配。一般化学交联和物理交联制 备的水凝胶不存在拉胀现象，本课题组设计和制备了一种具有壳芯结构的生物功能性复合 拉胀水凝胶。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的制备方 法，即内芯为低含水量、密实的结构，外壳为模量较低且连通多孔结构。该方法制备的复合 拉胀水凝胶在保持水凝胶固有的生物相容性和组织相容性的同时，可实现材料的负泊松比 效应，并可根据使用要求对材料的各项性能进行调控。本发明的技术方案是一种壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的制备方法， 采用辐射交联技术或物理交联法制备，工艺步骤如下
步骤1
1. 1将分析纯的高分子聚合物加入去离子水中，配制成高分子聚合物质量分数为 20. 0-40. 0%的水基悬浊液，在50-95°C恒温水浴中搅拌至固体聚合物均勻溶解，将溶解均 勻的高分子溶胶在室温中静置冷却，至气泡排尽，高分子溶胶I，备用；
1. 2将上述高分子溶胶I注入模具中，将模具置于辐射场中以辐射源的剂量为10-100 kGy进行辐射处理和/或在温度为-35-5°C，冷冻5- 小时，然后在置于室温下解冻1_12 小时，冷冻解冻循环1-8次，得到具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的芯体结构，
步骤2
2. 1将分析纯的高分子聚合物加入去离子水中，配制成质量分数为10-15%的水基悬浊 液，将溶解均勻的溶胶取出在室温下静置，然后以表面活性剂与150-200目的可溶性固体 颗粒作为复合成孔剂，其中，可溶性固体颗粒与表面活性剂的质量比为0:1-1:1 ；高分子聚 合物与复合成孔剂的质量比为2:1-10:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈 搅拌溶液使二者充分混合，得到混合高分子溶胶II，备用；
2. 2将步骤1中制备的芯体结构固定在另一模具中心部位，将上述混合高分子溶胶II 注入模具中，包裹在芯体结构周围，然后置于辐射场中以辐射源的剂量为10-100 kGy进行 辐射处理和/或在温度为-35-5°C，冷冻5-M小时，然后在置于室温下解冻1-12小时，冷 冻解冻循环1-8次，得到含水质量百分比为60-90%的具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀 水凝胶。进一步，所述步骤1. 1还可以为放入压力蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持 在0. 10-0. 15 MPa，温度为100-120°C，加热时间0. 5-2小时。进一步，所述的高分子聚合物为适合于生物医药领域的无毒性的高分子聚合物， 可以是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯基甲基醚、聚 氧化乙烯、壳聚糖、水溶性甲壳素、胶原、明胶、透明质酸、藻酸盐和纤维蛋白中的一种或多 种的混合物。进一步，所述表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵、脂肪族胺盐、十二烷基苯磺酸 钠、烷基嘧啶卤代物、烷基酚聚氧乙烯醚、烷基季胺盐中的一种或多种的混合物。进一步，所述可溶性固体颗粒为氯化钠、硫酸钠、蔗糖、硝酸盐类中的一种或上述 多种物质的混合物。进一步，所述辐射源为Y射线、电子束、X射线或紫外线。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果
在本领域内，尚未出现有关具有负泊松比效应的水凝胶的报道，且本申请提出的壳芯结构同样是一类新型的拉胀材料的模型。结合冷冻解冻法和辐射交联法制备生物功能性复 合拉胀水凝胶，在实现水凝胶基体的负泊松比效应的同时，还增强了高分子聚合物间的交 联作用，同时该方法不含任何化学添加剂，无毒无害，满足生物相容性的要求。此外，通过控 制复合拉胀水凝胶的芯体成分与尺寸以及壳体组成与结构，可以制备出符合各类应用要求 的拉胀水凝胶；控制辐射交联时的辐射剂量以及冷冻解冻过程的温度、时间、循环次数等参 数，能够改变高分子聚合物的凝聚态结构和结晶程度，从而达到制备出的生物功能性复合 拉胀水凝胶性能可控的目的。
图1为本发明壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的结构示意图。图2为本发明壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的截面示意图。图3为本发明的截面I处的微观形貌显微照片。图4为本发明壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的压缩形变内凹区域的数 字散斑图像。图中
1.壳体结构，2.芯体结构。
具体实施例方式以下结合具体实施案例进一步阐述本发明。应理解为，这些实施案例仅仅用于说 明本发明而不是用于限制本发明的范围。此外应理解，本领域的技术人员在阅读了本发明 讲授的内容之后，对本发明所做各种等价形式之改动，同样落入本申请权利要求书所要求 的范围之内。实例1
步骤一将透明质酸(HA)固体颗粒与去离子水混合，制成HA质量分数为20%的HA水 基悬浊液，放入压力蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持在0.10 MPa，温度为120 °C，加 热时间1. 5小时。然后将溶解均勻的HA高分子溶胶取出，静置冷却。步骤二 将上述溶胶注入内径为10. OOmm的不锈钢圆柱体模具中，进行冷冻解冻 循环处理冷冻温度-30°C，冷冻时间8小时，然后在室温下解冻8小时，如此冷冻解冻循环 6次，将芯体结构切割成高度为20. OOmm的圆柱体作为芯体，从而得到具有壳芯结构的生物 功能性复合拉胀水凝胶的芯体结构。步骤三称取一定量PVA固体颗粒加入去离子水中，配制成质量分数为10%的水基 悬浊液，搅拌使其充分混合后，在90°C恒温水浴中搅拌至PVA固体颗粒均勻溶解。将溶解均 勻的溶胶取出在室温下静置。选择非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚(OP)与150-200目 的蔗糖颗粒作为复合成孔剂，蔗糖与OP的质量比为1:1，按高分子聚合物与复合成孔剂的 质量比为5:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈搅拌溶液使二者充分混合。 将芯体结构固定在另一内径为30. OOmm,高度为35. OOmm的不锈钢圆柱体模具中心部位。将 上述混合溶胶注入不锈钢模具中，包裹在芯体结构周围。步骤四将模具放入_26°C的环境中冷冻10小时，然后在室温下解冻4小时，如此 循环冷冻解冻5次，得到具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶。材料的结构示意图及截面微观形貌如图1与图3所示，从图中可以明显看出材料的壳芯分级结构，且芯体与壳 体的界面连接良好。实例2
步骤一将分析纯的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)颗粒加入去离子水中，配制成PVP质量百分 数为25%的水基悬浊液，在60°C恒温水浴中搅拌均勻至PVP溶解，静置冷却，得到PVP高分 子溶胶。步骤二 将上述溶胶注入内径为20. OOmm的不锈钢圆柱体模具中，置于Y射线辐 射场中进行辐射处理，剂量为20 kGy，得到坯体，将其切割成高度为20. OOmm的圆柱体作为 芯体，从而得到具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的芯体结构。步骤三称取一定量PVP固体颗粒加入去离子水中，配制成质量分数为15%的水基 悬浊液，搅拌使其充分混合后，在90°C恒温水浴中搅拌至PVP固体颗粒均勻溶解。将溶解均 勻的溶胶取出在室温下静置。选择十二烷基苯磺酸钠(SDBS)作为成孔剂，按高分子聚合物 与复合成孔剂的质量比为8:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈搅拌溶液使 二者充分混合。将芯体结构固定在另一内径为35. OOmm,高度为40. OOmm的不锈钢圆柱体模 具中心部位。将上述混合溶胶注入不锈钢模具中，包裹在芯体结构周围。步骤四将模具置于辐射场中进行Y射线辐射处理，剂量为40 kGy，得到具有壳 芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶。实例3
步骤一将聚乙烯醇(PVA)固体颗粒与去离子水混合，制成PVA质量分数为35%的PVA 水基悬浊液，放入压力蒸汽容器中加热溶解，容器内压力维持在0.15 MPa，温度为110。C， 加热时间2小时。然后将溶解均勻的PVA高分子溶胶取出，静置冷却。步骤二 将上述溶胶注入内径为20. OOmm的不锈钢圆柱体模具中，进行冷冻解冻 循环处理冷冻温度-20°C，冷冻时间10小时，然后在室温下解冻10小时，如此冷冻解冻循 环8次，将芯体结构切割成高度为25. OOmm的圆柱体作为芯体，从而得到具有壳芯结构的生 物功能性复合拉胀水凝胶的芯体结构。步骤三称取一定量PVA固体颗粒加入去离子水中，配制成质量分数为15%的水基 悬浊液，搅拌使其充分混合后，在80°C恒温水浴中搅拌至PVA固体颗粒均勻溶解。将溶解 均勻的溶胶取出在室温下静置。选择十六烷基三甲基溴化铵(CATB)与150-200目的NaCl 固体颗粒作为复合成孔剂，NaCl与CATB的质量比为1 1，按高分子聚合物与复合成孔剂的 质量比为10:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈搅拌溶液使二者充分混合。 将芯体结构固定在另一内径为30. OOmm,高度为35. OOmm的不锈钢圆柱体模具中心部位。将 上述混合溶胶注入不锈钢模具中，包裹在芯体结构周围。步骤四将步整体模具放入-20°C的环境中冷冻10小时，然后在室温下解冻10小 时，如此循环冷冻解冻6次，得到具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶。实例 4
步骤一将分析纯的壳聚糖粉末加入2 %醋酸溶液中，配制成壳聚糖质量百分数为35% 的酸性溶胶，在50°C恒温水浴中搅拌均勻至壳聚糖溶解，得到壳聚糖酸性溶胶。步骤二 将上述溶胶注入底面边长均为20. OOmm的不锈钢长方体模具中，然后将 模具置于紫外线辐射场中进行辐射处理，剂量60 kGy，使壳聚糖分子交联形成凝胶；将芯体结构切割成高度为20. OOmm的正方体作为芯体，从而得到具有壳芯结构的生物功能性复合 拉胀水凝胶的芯体结构。步骤三称取一定量分析纯的壳聚糖粉末加入2 %醋酸溶液中，配制成壳聚糖质 量百分数为20%的水基悬浊液，搅拌使其充分混合后，在50°C恒温水浴中搅拌至壳聚糖粉 末均勻溶解。将溶解均勻的溶胶取出在室温下静置。选择非离子表面活性剂烷基酚聚氧乙 烯醚(OP)与150-200目的NaCl固体颗粒作为复合成孔剂，NaCl与OP的质量比为1 1，按高 分子聚合物与复合成孔剂的质量比为8:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈 搅拌溶液使二者充分混合。将芯体结构固定在另一底面边长均为25. OOmm,高度为30. OOmm 的不锈钢长方体模具中心部位。将上述混合溶胶注入不锈钢模具中，包裹在芯体结构周围。步骤四将模具置于辐射场中进行紫外线辐射处理，剂量为70 kGy，得到具有壳芯 结构的生物功能性复合拉胀水凝胶。实例 5
步骤一将质量比为1:2的胶原和聚乙烯醇(PVA)溶于去离子水中，配制高分子混合物 质量分数35%的水基悬浊液。在70°C恒温水浴中搅拌均勻至混合物溶解，得到混合溶胶。步骤二 将上述溶胶注入底面边长均为20. OOmm的不锈钢长方体模具中，进行冷 冻解冻循环处理冷冻温度-20°C，冷冻时间10小时，然后在室温下解冻10小时，如此冷冻 解冻循环8次，将芯体结构切割成高度为25. OOmm的长方体作为芯体，从而得到具有壳芯结 构的生物功能性复合拉胀水凝胶的芯体结构。步骤三称取一定量PVA固体颗粒加入去离子水中，配制成质量分数为15%的水基 悬浊液，搅拌使其充分混合后，在80°C恒温水浴中搅拌至PVA固体颗粒均勻溶解。将溶解 均勻的溶胶取出在室温下静置。选择十二烷基苯磺酸钠(SDBS)与150-200目的硫酸钠固 体颗粒作为复合成孔剂，硫酸钠与SDBS的质量比为1:1，按高分子聚合物与复合成孔剂的 质量比为10:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈搅拌溶液使二者充分混合。 将芯体结构固定在另一底面边长均为30. OOmm,高度为35. OOmm的不锈钢长方体模具中心 部位。将上述混合溶胶注入不锈钢模具中，包裹在芯体结构周围。步骤四将模具放入-20°C的环境中冷冻12小时，然后在室温下解冻5小时，如此 循环冷冻解冻4次。取出长方体试样，置于辐射场中进行电子束辐射处理，剂量40 kGy，得 到具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶。
权利要求
1. 一种壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的制备方法，其特征在于具体包括以 下步骤 步骤1 1.1将分析纯的高分子聚合物加入去离子水中，配制成高分子聚合物质量分数为 20. 0-40. 0%的水基悬浊液，在50-95°C恒温水浴中搅拌至固体聚合物均勻溶解，将溶解均 勻的高分子溶胶在室温中静置冷却，至气泡排尽，得到高分子溶胶I，备用；1. 2将上述高分子溶胶I注入模具中，将模具置于辐射场中以辐射源的剂量为10-100 kGy进行辐射处理和/或在温度为-35-5°C，冷冻5- 小时，然后在置于室温下解冻1_12 小时，冷冻解冻循环1-8次，得到具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的芯体结构，步骤2 2. 1将分析纯的高分子聚合物加入去离子水中，配制成质量分数为10-15%的水基悬浊 液，将溶解均勻的溶胶取出在室温下静置，然后以表面活性剂与150-200目的可溶性固体 颗粒作为复合成孔剂，其中，可溶性固体颗粒与表面活性剂的质量比为0:1-1:1 ；高分子聚 合物与复合成孔剂的质量比为2:1-10:1，缓慢加入到上述溶胶中，同时以一定的转速强烈 搅拌溶液使二者充分混合得到混合高分子溶胶II，备用；2. 2将步骤1中制备的芯体结构固定在另一模具中心部位，将上述混合高分子溶胶II 注入模具中，包裹在芯体结构周围，然后置于辐射场中以辐射源的剂量为10-100 kGy进行 辐射处理和/或在温度为-35-5°C，冷冻5-M小时，然后在置于室温下解冻1-12小时，冷 冻解冻循环1-8次，得到含水质量百分比为60-90%的具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀 水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1.1还可以为放入压力蒸汽 容器中加热溶解，容器内压力为0. 10-0. 15 MPa，温度为100_120°C，加热时间0. 5-2小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的高分子聚合物为适合于生 物医药领域的无毒性的高分子聚合物，可以是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚丙 烯酰胺、聚丙烯酸、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯、壳聚糖、水溶性甲壳素、胶原、明胶、透明 质酸、藻酸盐和纤维蛋白中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为十六烷基三甲 基溴化铵、脂肪族胺盐、十二烷基苯磺酸钠、烷基嘧啶卤代物、烷基酚聚氧乙烯醚、烷基季胺 盐中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性固体颗粒为氯化钠、 硫酸钠、蔗糖、硝酸盐类中的一种或上述多种物质的混合物。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述辐射源为γ射线、电子束、 X射线或紫外线。
全文摘要
本发明属于生物医用材料领域，涉及一种具有壳芯结构的生物功能性复合拉胀水凝胶的制备方法；该方法采用辐射交联技术或冷冻解冻法制备具有壳芯结构的生物功能复合拉胀水凝胶，即内芯为低含水量、密实的结构，外壳为模量较低且连通多孔结构。在宏观上实现了材料的负泊松比效应，内芯和外壳具有牢固的结合。通过控制材料的芯体成分与尺寸以及壳体组成与结构，可制备出符合各类应用要求的拉胀水凝胶；控制辐射交联时的辐射剂量以及冷冻解冻过程的温度、时间、循环次数等参数，可改变聚合物的凝聚态结构和结晶程度，从而制备出性能可控的生物功能性复合拉胀水凝胶。适合应用于血管、神经、软骨、椎间盘、肌肉韧带等软组织仿生植入修复材料。
文档编号A61L27/24GK102107023SQ20111003348
公开日2011年6月29日 申请日期2011年1月30日 优先权日2011年1月30日
发明者刘国权, 吕鹤翔, 姚学锋, 孟昊业, 郑裕东, 马衍轩 申请人:北京科技大学