专利名称：一种治疗糖尿病的多肽及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种多肽化合物及其制备方法和在治疗糖尿病中的用途。
背景技术：
糖尿病是由于胰岛素不足或胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱的一种综合症。近年来，糖尿病患者的人数逐渐增多，分为I型糖尿病和II型糖尿病。其中II型糖尿病患者的人数占糖尿病总人数的85-90%，严重威胁着病人的健康和生命。如果糖尿病得不到良好的控制，可能引起很多并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变、高血压等。目前，大多数患者通过口服降糖药物来帮助控制体内血糖，但是却无法阻止胰岛 素分泌的减少，很多患者最终仍然要使用胰岛素治疗。 胰高血糖素样肽-I (GLP-I)是在小肠L-细胞中合成并释放的，人GLP-I (7-36)的结构为H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Argo 当血糖水平升高时，GLP-1 能够刺激胰腺P细胞释放胰岛素。除了促胰岛素作用外，GLP-I还抑制胰高血糖素的分泌，延迟胃排空。GLP-I的促胰岛素分泌作用依赖于血糖的浓度，当血糖浓度高于6mmol/L时，GLP-I显著促进胰岛素分泌，而一旦血糖恢复到正常值则不再继续作用。因此，用GLP-I治疗糖尿病是很好的选择，目前已证实，外源给予GLP-I能够降低II型糖尿病患者的血糖水平。GLP-I是近年来糖尿病预防和治疗研究的热门领域。另外，GLP-I对老年痴呆和肥胖有治疗作用。但是，GLP在体内很容易被二肽酰基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP IV)降解，脱去N-端二肽，迅速分解成无活性的物质。静脉注射GLP-I在体内的半衰期仅有2-5min，很大程度限制了 GLP-I的临床应用。因此，有必要提供一种保留GLP-I活性，但是能够相对延长半衰期的化合物。近年来很多研究都围绕着抑制二肽酰基肽酶降解，延长GLP-I的半衰期而展开。例如，CN1904150公开了 N端以Cys、Ala、Gly、His、Ser> Thr中任何一个氨基酸取代，获得GLP-I (7-36)的类似物，半衰期得以延长。W09808871公开了一类GLP-I的类似物，通过在GLP-I序列上增加脂肪酸支链，来延长GLP-I的半衰期的。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有长效的多肽化合物，具有类似于GLP-I的促胰岛素
分泌效果和降血糖功效，其化学结构式如下
权利要求
1.一种多肽化合物，其化学结构式如下
2.如权利要求I所述的多肽化合物，其化学结构式如下
3.如权利要求2所述的多肽化合物，其化学结构式如下
4.ー种制备权利要求3所述多肽化合物的方法，其特征在于 (I)制备具有下述结构的物质
5.如权利要求4的方法，其特征在于，步骤(I)通过固相合成技术制备。
6.如权利要求5的方法，其特征在于，步骤(I)采用Fmoc保护的固相合成技木。
7.如权利要求4的方法，其特征在于，步骤(2)的催化剂是钌催化剂。
8.如权利要求7的方法,其特征在于,所述的钌催化剂是Grubbs1st。
9.权利要求1-3任ー项的多肽化合物在治疗在制备预防、治疗与GLP-I相关的疾病中的应用。
10.如权利要求9的用途，所述的GLP-I相关疾病包括高血糖、糖尿病及糖尿病并发症。
11.如权利要求10的用途,所述的糖尿病并发症是糖尿病肾病、糖尿病高血压、糖尿病眼疾、糖尿病神经性病变。
12.—种药物组合物，包括有效量的权利要求1-3任一项所述的多肽类似物和药学可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种治疗糖尿病的多肽及其制备方法，所述的多肽化合物具有长效的降血糖和促胰岛素分泌的作用。本发明的治疗糖尿病的多肽具有如下化学结构。
文档编号A61P25/00GK102690346SQ201110069598
公开日2012年9月26日 申请日期2011年3月22日 优先权日2011年3月22日
发明者徐琪, 李湘 申请人:杭州中肽生化有限公司