专利名称：“单一的复合药”手性含氮杂环酯、合成法及其在制备低毒性cb1受体抑制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明提出“单一的复合药”理念，具体涉一种单一的复合药手性含氮杂环酯 (具有手性的CBl受体抑制剂)、其制备方法及在制备低毒性CBl受体抑制剂的应用(医学用途)，特别是涉及一类手性的、低毒性的CBl受体抑制剂，它们同时具有二芳基取代的吡唑结构基元和具有手性的含氮杂环的酯类结构，及其生理上可接受的盐或溶剂化物；本发明涉及它们的制备方法及其在制备戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管系统疾病的药物中的应用，乃至一切与CBl受体抑制剂相关的医学方面的用途。
背景技术：
法国Sanofi-Aventis公司的产品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一个走上市场的CBl受体抑制剂，其医疗作用涉及中枢神经系统和外周的胃肠道系统，不仅能对抗药物依赖(毒瘾)，能抑制酒瘾或烟瘾，还能提高人体对于胰岛素的敏感性，促进糖代谢，有助于糖尿病的治疗，还能抑制食欲，在减肥的同时使病人体内的高酯密度胆固醇水平提高而低脂密度胆固醇水平降低。如此多姿多彩的药理作用激起了药学家强烈的兴趣。但在欧盟上市不久，它导致抑郁的毒副作用即在美国受到重视，并在欧盟的应用中逐渐彰显，终于在 2008年10月从欧盟下市，与其相似的溴乙那班(Surinabant)也停止研究。
权利要求
1. 一种单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，该手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物在体外为单一化合物，一旦进入体内则转化为 2种，甚至3种药理作用强度不同，作用重点不同，甚至作用性质也不相同的“复合药”，其结构如通式(I)所示
2.根据权利要求1所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的脂肪族含氮杂环选自砒咯烷、四氢咪唑、四氢砒唑、四氢噻唑、 四氢恶唑、四氢异噻唑、四氢异恶唑、哌啶、六氢砒嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、或六氢氮杂卓；所述的脂肪族含氮杂环还选自下列杂环八氢吲哚、八氢异吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、十氢萘啶、十氢喹恶啉、十二氢咔唑。
3.根据权利要求2所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的含氮杂环为砒咯烷、哌啶，或六氢氮杂卓。
4.根据权利要求3所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的是手性的含氮杂环酯，及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其中哌啶环上导致手性的取代酰基R3为乙酰基、氯代乙酰基、氟代乙酰基、烯丙酰基；羧甲酰基、3-羧基丙酰基、4-羟基丁酰基；苯甲酰基、一氯或多氯取代的苯甲酰基、2-噻吩甲酰基、苯磺酸的酰基、苯膦酸或者苯亚膦酸的酰基；2-氨基-丙酰基、2-氨基-3-苯基丙酰基、2-氨基-3-(2-噻吩基)-丙酰基，或者其他天然或合成氨基酸的酰基；这些酰基带有，或者不带有手性；带有手性时，包括R和S两种对映体。
5.根据权利要求1所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的是手性的含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，所述酰基民本身可带有或不带有取代基，取代基选自双键、三键、羧基、羟基、氰基、硝基、饱和或不饱和的烃基或烃氧基、商素、酰胺基、磺酰氨基、磺酸酯基、磷酸酯基、以及各种芳香族的取代基；这些取代基本身包含或不包含光学不对称中心。
6.根据权利要求1所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的结构式(II)中的&为甲基或乙基。
7.根据权利要求1所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述A2和A4分别为Cl ；所述的B4为Cl或者Br ；所述的A3, A5, A6 ;B2， B3, B5, B6 为分另Ij H。
8.根据权利要求1 7之一所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的是手性的含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物，其生理上可接受盐为盐酸盐、溴氢酸盐、硫酸盐、硫氢酸盐、二氢磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸单甲酯盐、顺式丁烯二酸盐、反式丁烯二酸盐、草酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、对甲苯磺酸盐、3，5_ 二甲基-苄基磺酸盐、或与卤烷形成的季铵盐，所述卤烷为氟、氯、溴，或碘代烷烃。
9.一种权利要求1所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，步骤如下以2当量利莫那班母核羧酸的酰氯处理1-氨基-3-羟基哌啶，就得到砒唑羧酸酰胺的3-羟基哌啶酯，ZH-103-UH-203-1；五元环的 ΖΗ-503-1、ΖΗ-603_1，和七元环的 ZH-703-1、 ZH-803-1可按同样程序从1-氨基3-羟基砒咯烷，或者1-氨基-4-羟基氮杂卓制备
10.权利要求1所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物在制备低毒性CBl受体抑制剂上的应用。
11.根据权利要求10所述的单一的复合药手性含氮杂环酯及其生理上可接受的盐或溶剂化物在制备低毒性CBl受体抑制剂上的应用，其特征在于，所述的低毒性CBl受体抑制剂是戒毒、戒烟、减肥及糖尿病的治疗药物。
全文摘要
“单一的复合药”手性含氮杂环酯、制备方法及其在制备CB1受体抑制剂中的应用。其化学通式如(I)所示。本发明也涉及它们生理上可接受的盐或溶剂化物；也涉及它们的制备方法及其在戒毒、减肥、糖尿病治疗、或预防心血管疾病方面，乃至一切与CB1受体抑制剂相关的医学方面的用途。通式(I)中的R1如(II)所示R2为烃基或烃氧基；为脂肪族含氮杂环；X为CH2，NH，N-R5，O，或S；R5为烷基或者酰基；含氮杂环上带有导致手性的-OR3取代酯基。这种“单一的复合药”在体外是单一的化合物；在体内转化为2种，甚至3种药效强度不同、作用途径不同、药理作用也可能不同的化合物，发挥协同的综合效果。
文档编号A61P3/04GK102212058SQ201110092998
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月14日 优先权日2011年4月14日
发明者乔林, 冯建科, 姚虎, 范如霖 申请人:范如霖