专利名称：Gk和ppar双重激动活性的烟酸类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I所示的烟酸类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
背景技术：
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中， 酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一 [Cofowick, S. P. The Enzymes, Vol. 9 (P.Boyer’ ed. ) Academic Press, New York, N 丫 . 1-48 页，1973],是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。GK的细胞分布有限，主要见于胰β -细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUT2)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4 (GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用[Al-Hasani H ；Tschopl M H. Mol Interv, 2003,3 (7)，367-370]。[Chipkin, S. R.，Kelly, K. L.和 Ruderrnam, N. B.见于 JoslinOiabetes (C.R. Khan 和 G. C. Wier 编)，Lea 和 Febiger, Philadelphia, PA,第 97-115 页，1994]。青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用 Liang, Y, Kesavan, P.，Wang, L.等人，Biochem. J. 309,167-173,1995)。除MODY外，一般糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。近年来了解到胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元(glucose-responsive neutrons),以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖浓度感知系统与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果，还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治 疗和/或预防药。人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征如取代的苯乙酰胺类(W00058293 W00185706 W00208209 W00185707 W00183465 W00246173W02004072066W00246173)，取代的乙内酰脲类(W00183478)，取代吡咯类(W02006112549)，取代吲哚类(US0067939 W0031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(W00248106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类(W003080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(W00214312)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。过氧化物酶增殖体激活受体(PPARs)属核激素受体超家族，共有三种亚型(PPAR α、PPAR Y、PPAR δ )。三种受体行使脂质传感器的功能，协同调控多种基因序列的表达，调节重要的机体代谢。PPARs具有多种生物效应，可促进脂肪细胞分化和脂肪生成，增强机体对胰岛素的敏感性，调解体内糖平衡，是有效治疗代谢性疾病(如II型糖尿病和动脉粥样硬化)的药物靶标。而且也抑制炎症因子生成及炎症反应，影响肿瘤生长，对心血管产生保护效应。近年来的研究表明，PPARs还具有神经保护作用，可以减轻阿尔采末病、帕金森病、脑缺血及多发性硬化等神经退行性疾病中神经细胞的损伤。PPARy与经典的核受体不同，它被特异配体结合激活后，尚不能直接识别结合特异的DNA调控序列，必须通过与维甲酸χ受体(retinoid X receptor, RXR)形成异源二聚体，在许多辅助调节因子(cofactors)的作用下，调节特异的基因转录。早期研究把激活基因转录的PPAR Y配体称为PPAR Y激动剂，而抑制基因转录的称为抑制剂。最新研究进展表明，PPARy与不同配体结合形成的特异构象，决定了 PPARy — RXR异源二聚体与特异辅助因子的选择性结合作用，进一步决定了对不同基因的选择性转录调节作用。正是由于这种结构与相互作用的选择性，使不同的PPARy配体通过选择性基因转录调控，产生不同的生物学效应。就基因调控的复杂性而言，同一 PPAR Y配体对靶基因的转录有的激活，有的抑制，因此，越来越多的学者用“调节剂”代替“激动剂/抑制剂”的片面定义，进而把研究已知的选择性作用于特定基因转录调控的某些PPAR Y配体称为“选择性PPAR Y调节齐[J” (selective PPARy modulator，SPPARM)。如有的小分子化合物激活PPAR Y，继而与不同辅助因子的相互作用，可以在基因调控水平将脂肪分化过程与糖脂代谢过程分离开来，即某些促进糖脂代谢的PPARy激动剂不诱导脂肪分化。目前对PPARy调节剂的研究主要集中在两个问题一是我们需要PPARy配体具有多大的激活活性，以达到适度激活PPAR Y，调节靶基因转录的目的；二是是否能在基因调控水平使脂肪分化与胰岛素增敏作用分离？对正在研究中的化合物或物质应深入探讨其PPAR Y调节的分子机制，筛选既有胰岛素增敏作用又不影响脂肪分化甚至促进脂肪代谢的PPAR γ调节 剂。由于PPARa / δ参与调节脂类代谢，改善高脂血症，在一定程度上减轻PPARy激活诱导的脂肪分化；在组织分布上PPAR δ比PPAR α还要广泛，近年来对PPAR δ的研究也受到关注，许多研究者致力于开发PPARa/Y双激动剂或α/δ/Υ三激动剂，期望此类药物可以达到降血糖同时发挥调节血脂的作用，针对性治疗肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合症。目前在动物和临床实验的研究结果提示，PPAR a / y双激动剂或a / δ / Y三激动剂确能改善胰岛素抵抗，改善血脂异常，但是由于尚缺少药物安全性和毒性实验依据，这类化合物的应用前景还有待观察。糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病，其病理特征主要是高血糖。通常认为导致高血糖的主要病理变化包括胰岛素分泌的减少、作用的减弱和肝糖代谢的失调(也称为三大病理变化)。葡萄糖激酶(GK)的活化能同时促进胰岛素分泌和肝糖代谢；过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)的活化能增加机体细胞对胰岛素的敏感性。因此,针对糖尿病高血糖的三大病理变化，基于已知的GK和PPAR小分子激动剂的结构和药理作用，构建和合成GK和PPAR双靶点配体化合物，研究开发一种能够同时改善胰岛素分泌、肝糖代谢及促进外周组织对胰岛素的敏感性的‘一药多靶点’药物，将成为寻找普遍有效的治疗糖尿病新药的新途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既有葡萄糖激酶(GK)活化剂又可作为过氧化物酶增殖体(PPAR)激活受体激动剂双重激动活性的新型烟酸类衍生物，其可药用盐。本发明的另一目的在于提供一种制备新型烟酸类衍生物的方法。本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。本发明的又一目的是基于GK和PPAR生物功能，提出多靶点药物组合治疗糖尿病的新概念。本发明的再又一目的是提供GK和PPAR双配体化合物，和该类化合物在治疗与GK和PPAR有关疾病药物中的用途。本发明是涉及具有下列通式I的烟酸类衍生物
n(Rl)C^o^XKXT 3
I
R2
I式中
R1可选为H，卤素，CN，N02，0H，C1_6直链或支链烷基，Cl_6直链或支链烷氧基，CF3,NH2, C1-6 烷氨基，二 C2-6 烷基氨基，SO2 C1-6 烷基，C00H，COOR2, CONH2, CONH C1-6 烷基。优选的R1选为H，F，Cl, Br, CN, NO2. OH, Cl_3直链或支链烷基，Cl_3直链或支链烷氧基，CF3, NH2, CI-3 烷氨基，二 C2-3 烷基氨基，SO2CH3, COOR2, CONH CI-3 烷基。更优选的R1 选为 H，F，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, SO2CH3, COOCH3,COOCH2CH3, CONHCH3。最优选的R1 选为 H，F，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, C00CH3。R2 可选为 H，C1-8直链或支链烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-6烷基，C2-8烯烷基，C2-8烷烯烷基，C1-8烷氧基C1-6烷基，C1-6烷酰基。优选的R2可选为H，C1-6直链或支链烷基，C3_5环烷基，C3_5环烷基Cl_4烷基，C2-6烯烷基，C2-6烷烯烷基，CI-4烷氧基CI-4烷基，CI-4烷酰基。 更优选的R2选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戍基，异戍基；环丙基，环戊基；环丙甲基，环戊甲基；烯丙基；甲基烯丙基，二甲基烯丙基；甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧甲基；甲酰基，乙酰基。最优选的R2选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戍基，稀丙基，甲基烯丙基，环丙甲基，环戊甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，乙酰基。R3可选为0H，NH2, C1-6烷氨基，二 C2-10烷基氨基，C1-6直链或支链烷氧基。优选的R3选自0H，NH2, C1-4烷氨基，二 C2-4烷基氨基，C1-4直链或支链烷氧基。更优选的R3选自0Η，ΝΗ2，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基。最优选的R3选自0H，NH2,甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基。η = 0,1,2,3,4,5ο优选的η = 0，1，2，3，4。更优选的η = 0，1，2，3。最优选的11= 0，1，2。为了制备本发明通式I所述的化合物，本发明提供了两种制备方法。一条路线是；a步利用5-羟基水杨酸(即龙胆酸)为原料，先引入两个保护基保护两个酚羟基;b步然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到b步的产物；c步脱去5位羟基保护基；d步引入取代的节基；e步然后脱去2位羟基保护基；f步2位羟基引入R2基团，得到通式I所述的化合物；g步若f步所得产物为为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物。
权利要求
1.如通式I所示的烟酸类化合物及其可药用盐
2.根据权利要求I的化合物及其可药用盐，其特征在于， R1选自H，F，Cl，Br, CN, NO2. OH, C1-3直链或支链烷基，C1-3直链或支链烷氧基，CF3,NH2, CI-3 烷氨基，二 C2-3 烷基氨基，SO2CH3, COOR2, CONH CI-3 烷基。
R2选自H，C1-6直链或支链烷基，C3-5环烷基，C3-5环烷基C1-4烷基，C2-6烯烷基，C2-6烷烯烷基，CI-4烷氧基CI-4烷基，CI-4烷酰基； R3选自0H，NH2，Cl-4烷氨基，二 C2-4烷基氨基，C1-4直链或支链烷氧基。η = 0，1，2，3，4。
3.根据权利要求2的化合物及其可药用盐，其特征在于，R1 选自 H，F，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, SO2CH3, COOCH3, COOCH2CH3, CONHCH3OR2选自H,甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戍基，异戍基；环丙基，环戍基；环丙甲基，环戊甲基；烯丙基；甲基烯丙基，二甲基烯丙基；甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧甲基；甲酰基，乙酰基。
R3选自0Η，ΝΗ2，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基,异丙氧基,叔丁氧基。η = 0,1,2,30
4.根据权利要求3的化合物及其可药用盐，其特征在于，R1 选自 H，F，Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CF3, N(CH3)2, C00CH3。
R2选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，异戊基，烯丙基，甲基烯丙基，环丙甲基，环戊甲基，甲氧乙基，乙氧乙基，乙酰基。
R3选自0H，NH2,甲氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基。
η = 0，1，2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自 6-(2-乙氧基-5-(3-氟苄氧基)苯甲酰胺基)烟酸
6.根据权利要求1-5任一项的化合物的可药用盐，其特征在于，所述的药用的盐是根据权利要求1-5任一项的化合物与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
7.根据权利要求6的可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌 啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
8.权利要求1-7任一项所述化合物及其可药用盐的制备方法，包括如下步骤 a步利用5-羟基水杨酸(即龙胆酸)为原料，先引入两个保护基保护两个酚羟基； b步然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到b步的产物； c步脱去5位轻基保护基； d步引入取代的节基； e步然后脱去2位羟基保护基； f步2位羟基引入R2基团，得到通式I所述的化合物； g步若f步所得产物为为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物；
9.权利要求1-7任一项所述化合物及其可药用盐的制备方法，包括如下步骤 a步先在龙胆酸的5位羟基引入取代的苄基； b步再与R2X反应引入R2基团； c步酯水解得到酸； d步然后将羧基变为酰氯，再与氨基烟酸衍生物反应得到通式I所述的化合物； e步若d步所得产物为烟酸酯可通过水解或氨解得到通式I所述的其它化合物；
10.一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用的盐和制药学上常用的载体。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物或其可药用酸或碱的盐在制备预防和\或治疗与葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，其特征在于所述的和葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于所述的糖尿病选自I型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
全文摘要
本发明公开了一类新的烟酸类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的烟酸类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶和过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
文档编号A61P25/00GK102786468SQ20111012842
公开日2012年11月21日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日
发明者冯志强, 刘帅男, 刘泉, 宋慧鹏, 环奕, 申竹芳, 金小锋, 雷蕾 申请人:中国医学科学院药物研究所