4^”-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体的制作方法

专利名称：4^”-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，特别涉及一种4"-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体。
背景技术：
大环内酯类抗生素作为一类重要的抗感染药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，经过近50年的发展，已成为临床应用仅次于β -内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。但抗生素在临床上过于广泛的使用，且一直缺乏正确的指导，致使细菌耐药性逐年增加，使抗生素的疗效明显降低，甚至趋于无效。 临床上出现了一些比较棘手的耐药菌株，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐红霉素肺炎链球菌、耐青霉素肺炎链球菌以及一些多药耐药的菌株，研发抗菌活性强、抗菌谱广的新颖大环内酯抗生素对抗这些耐药菌已经迫在眉睫。红霉素A(EMA)是第一代大环内酯类药物的代表，主要用于治疗金黄色葡萄球菌、 肺炎链球菌及肺炎支原体等革兰氏阳性菌引起的呼吸道、性病、皮肤及软组织感染，尤其适用于青霉素过敏者红霉素虽然具备价格便宜、疗效确切等优点，但其对革兰氏阴性菌的活性较差，酸性条件下易发生降解，其降解产物会产生很大的胃肠道刺激，诸如此类的缺点严重限制了其在临床上的使用。针对红霉素A酸性条件下失活的缺点，对其C-6、C-8、C-9、 C-Il和C-12位等位点进行结构修饰产生了第二代大环内酯类抗生素，如克拉霉素(CAM) 和阿奇霉素(AZM)。阿奇霉素(9-脱氧-9a-甲基_9a_氮杂_9a_高红霉素A)是对红霉素 A经过肟化、贝克曼重排、甲基化及还原反应扩环得到的第一个十五元氮杂大环内酯抗生素 (见美国专利US 4474768 ；4517357)。与克拉霉素及红霉素相比，阿奇霉素的骨架结构中多了一个氮原子，使其酯水分布系数改变，具备细胞膜穿透力增强，半衰期延长，血药浓度提高等优点。此外，N-9a的引入使骨架结构的构象发生改变，与核糖体50S亚基的结合方式改变，结合力增强，从而使抗菌活性增强，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯抗生素在抗革兰氏阴性菌方面的不足。但遗憾的是，其抗耐药菌活性并没有明显的改善。4"-芳烷基氨基甲酸酯大环内酯类化合物自1998年首次被报道以来已经引起了医药研究者的广泛关注。该类化合物是在大环内酯结构中C-3位克拉定糖的C-4"位引入氨基甲酸酯侧链而得到的。研究表明C-4"-氨基甲酸酯类衍生物的抗菌活性与酮内酯和酰内酯相似，而且不受耐药菌携带基因种类的影响。因此，C-4" -OH是非常有潜力的结构修饰位点，对此位点进行合理的结构修饰有望开发出抗耐药菌活性显著增强的大环内酯类抗生素。目前，已报道的4"-芳烷基氨基甲酸酯大环内酯衍生物(见美国专利US6025350、 US20080249033 ；世界专利 W02004101589、W02005108413、W0200605094U W02006050942, W02006050943、W02008014221 ；中国专利CN1980945等)在抗耐药菌方面均有较好表现。 但是不难发现，此类化合物的抗菌活性、药代动力学特性及毒副作用等受到其C-4"位引入的氨基甲酸酯侧链的影响较大，因此，寻找长度及末端基团适当的C-4"氨基甲酸酯侧链对研发新型大环内酯类抗菌药物至关重要。为探索C-4"氨基甲酸酯侧链的长度及末端芳环的类型对大环内酯类的抗耐药菌活性的影响，我们研究小组已经设计合成了侧链长度(从C-4"位氧原子到末端芳环)为3 个、4个、8个或9个原子的阿奇霉素衍生物，并进行了体外生物活性测试及构效关系研究。 活性测定表明，C-4"氨基甲酸酯侧链的引入可以增强大环内酯类的抗耐药菌活性；更值得注意的是，含有长侧链(8个或9个原子长度)的衍生物的抗耐药肺炎链球菌的活性优于含有较短侧链(3个或4个原子长度)的衍生物。同时，大环内酯C-11-0H的修饰也越来越受到重视，可通过醚化、酰化等反应在此位置上引入不同侧链，得到具有抗耐药菌活性的大环内酯衍生物。已报道的11-氨基甲酸酯大环内酯类化合物的抗耐药菌活性明显增强，如11-氨基甲酸酯阿奇霉素衍生物(见美国专利 US6043227 及中国专利 ZL200810238167. 6)。C-4"位和C-Il位是大环内酯十分有潜力的修饰位点，在这两个位点同时引入氨基甲酸酯侧链是研发抗耐药菌大环内酯抗生素的有效方法。本课题小组的专利 ZL200810238167. 6报道了一系列在C_4〃 ,C-Il位同时引入氨基甲酸酯侧链的阿奇霉素衍生物。这些衍生物的C-4"位的氨基甲酸酯侧链长度为3个或4个原子，活性最好的化合物的抗erm基因、mef基因或erm+mef基因介导的耐药菌株的活性分别是阿奇霉素的512倍、 64倍或1 倍。因此对C-4"位和C-Il位两个位点进行修饰，有望研发出抗耐药菌活性增强的大环内酯类衍生物。

发明内容
本发明的目的是提供一种4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素 11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体，该种衍生物抗耐药菌活性大大增强。本发明采取的技术方案如下4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，具有通式(I)、(II)或(III)的结构
权利要求
1.4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，具有通式(I)、(II)或(III)的结构
2.根据权利要求1所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，其特征是，r2、R3为取代苄基或取代苯乙基。
3.根据权利要求1所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，其特征是，R2是4-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-甲基苄基、 3，4- 二甲氧基苄基或3，5- 二硝基苄基；R3是苄基、4-甲氧基苄基、3，4- 二甲基苄基、4-氟节基、3，4_ 二氟苄基、苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-氟苯乙基或2-氯苯乙基。
4.根据权利要求1、2或3所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物，其特征是，η = 0、2或4。
5.权利要求1所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物的制备方法，其特征是，步骤如下(1)将阿奇霉素的2'-位上的-OH酰化保护，在无机或有机碱类存在下，以丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂，将阿奇霉素加入酰化试剂，在O 40°C的温度下反应 3 Mh，生成具有通式(IV)的化合物，阿奇霉素与酰化试剂的摩尔比1 1 5 ；(2)将通式(IV)的化合物在惰性溶剂中，在无机或有机碱存在下，与N，N-羰基二咪唑 (⑶I)于O 110°C反应2 72h，生成具有通式(V)的化合物，通式(IV)的化合物与N， N'-羰基二咪唑(CDI)的摩尔比1 1 6 ；(3)a)将得到的通式(V)的化合物与二胺试剂，在反应溶剂中加催化剂反应，催化剂为
6.根据权利要求5所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物的制备方法，其特征是，步骤C3)中a)所述的二胺试剂为水合胼或乙二胺或1，4_ 丁二胺盐酸盐；反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、或乙腈-水；通式(V)的化合物与二胺试剂的摩尔比1 1 1. 5 ；通式(V)的化合物与催化剂的摩尔比 1 1.5 ；通式(V)的化合物与反应溶剂的用量比为Immol 10mL。
7.根据权利要求5所述的4"_((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物的制备方法，其特征是，步骤⑶中b)所述的通式⑴的化合物与取代苯甲酸的摩尔比为1 1.2;取代苯甲酸与催化剂DCC摩尔比为1 1.1;取代苯甲酸与催化剂HOBt摩尔比为1 1. 1。
8.—种药物组合物，其特征是，包含有治疗量的权利要求1所述的4" _((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。
9.一种中间体化合物，具有如下通式(IV)的结构
10. 一种中间体化合物，具有如下通式(V)的结构
全文摘要
本发明涉及4″-((取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯阿奇霉素11-氨基甲酸酯衍生物及其中间体，具有通式(I)、(II)或(III)的结构，其中，R1代表氢、乙酰基或苯甲酰基；R2、R3代表脂肪烃基、取代芳香脂肪烃基或取代芳杂环脂肪烃基；n是0～8的整数。本发明所涉及的化合物的C-4″位为含有两个酰胺键的(取代苯甲酰胺基)烷基)氨基甲酸酯侧链，其通过氢键作用、π电子堆积和静电相互作用与耐药核糖体产生较含有单酰胺键的侧链更强的结合，从而使衍生物的抗耐药菌活性增强。
文档编号A61P31/04GK102260305SQ201110146229
公开日2011年11月30日 申请日期2011年6月1日 优先权日2011年6月1日
发明者丛超, 崔文平, 张玲, 李新, 马思提, 马晓东, 马淑涛, 齐昀坤 申请人:山东大学