专利名称：作为药物的氮杂*并吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明提供用于调节受体活性和用于治疗、预防或缓解与受体活性有关的疾病或病症的一种或多种症状。
背景技术：
核受体核受体是调控蛋白的一个超级家族，其再结构上和功能上与例如留族、视黄酸类、 维生素D和竞争性激素有关并且是它们的受体(参见，例如，Evans (1988) Science 240 889-8%)。这些蛋白质结合其靶向基因的启动子中的cis-作用元件并调节配体对该受体的反应中的基因表达。核受体可以基于其DNA结合性质进行分类(参见，例如，Evans,如上和 Glass (1994) Endocr. Rev. 15 :391-407)。例如，一类核受体包括糖皮质激素，雌激素，雄激素，孕激素和盐皮质激素受体，它们与激素反应元件(HREs)结合为同型二聚体构成反向重复(参见，例如，Glass，如上)。第二类受体，包括那些由活化受体(PPAR))和蜕皮素激活， 与HREs结合并与普通配偶体形成异型二聚体，视黄酸X受体(即，RxRs,也称作9-顺式视黄酸受体；参见，例如，Levin 等(1992)Nature 355 :359-361 和 Heyman 等(1992)Cell 68 397-406)。RxRs在核受体中非常独特，其中它们与DNA结合产物同型二聚体并且是许多附加受体结合DNA时需要的异型二聚配偶体(参见，例如，Mangelsdorf等(1995)Cell 83 841-850)。后者受体，称作第II类核受体亚族，包括许多建立或参与基因表达的重要调控的受体。它们是三种R5iR基因(参见，例如，Mangelsdorf等(1992)基因Dev. 6 :3四_344)，编码RxRa，-β和-Y，它们全部能够与任一 II类受体异型二聚合，尽管在体内似乎配偶受体优先区分 RxR 亚型(参见，例如，Chiba 等(1997)Mol. Cell. Biol. 17 :3013-3020)。在成年人肝脏内，RxRa是三种RxR中最丰富的(参见，例如，Mangelsdorf等(1992)Genes Dev. 6 329-344)，这表示可能在涉及调节II类核受体的肝脏功能中具有重要作用。还参见，Wan等 (2000)Mol. Cell. Biol 20 :4436_4444。孤独核受体在调节蛋白的核受体超级家族中存在配体已知的核受体和缺少已知配体的核受体。属于后一种的核受体称作孤独核受体。对孤独受体的活化剂的寻找导致先前未知信号途径的发现(参见，例如，Levin等，(1992)，如上和Heyman等，(1992)，如上)。例如，已有报导参见生理过程如胆固醇分解代谢的胆酸是法尼碱(farnesoicOX受体(如下)的配体。由于已知中间代谢的产物在细菌和酵母中发挥转录调节剂的作用，这种分离可能在高级生物中发挥类似功能(参见，例如，Tomkins (1975) Science 189 :760-763和0' Malley (1989)Endocrinologyl25 :1119-1120)。例如，在高级真核生物中一种生物合成途径是甲羟戊酸途径，它导致胆固醇、胆酸、P卜啉、多萜醇、泛醌、类胡萝卜素、视黄酸类、维生素D、留族激素和法呢基蛋白质。法尼碱(Farnesoid)X警体法尼碱X受体(最终分离为RIP14(视黄酸类X受体-相互作用蛋白质-14)，参见， 例如，Seol等(1995)Mol. Endocrinol. 9 :72-85)是核激素受体超家族的一员并且主要表达在肝脏、肾脏和肠道内(参见，例如，Seol等，如上和R)rman等(1995)Cell 81:687-693)。 它作为与视黄酸类X受体(RxR)的异型二聚体起作用并且结合靶向基因启动中的反应元件以调节基因转录。法尼碱X受体-RxR异型二聚体以最高的亲和力结合反向重复-1 (IR-I) 反应元件，其中同感受体结合六聚体是由一个核苷酸分开的。法尼碱X受体是相关过程的组成部分，其中该受体在胆酸(胆固醇代谢的终产物)作用下活化(参见，例如，Makishima 等(1999)Science 284 :1362-1365, Parks 等(1999)Science 284 1365-1368，Wang 等 (1999)Mol. Cell. 3 :543-553)，起抑制胆固醇分解代谢。还参见，Urizar 等(2000) J. Biol. Chem. 275 :39313_39317。核警体和疾病核受体活性，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体活性，已经涉及多种疾病和障碍，包括，但不限于，高血脂症和高胆固醇血症，和其并发症，包括但不限于冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化症和黄瘤，(参见，例如，国际专利申请公报 WO 00/57915)，骨质疏松症和维生素缺乏(参见，例如，美国专利6，316，5103)，高脂蛋白血症(参见，例如，国际专利申请公报WO 01/60818)，高甘油三酯血症，脂肪代谢障碍，外周闭塞性疾病，局部缺血性中风，高血糖症和糖尿病(参见，例如，国际专利申请公报WO 01/拟917)，与胰岛素抗性有关的疾病包括疾病状态、病症或障碍的集合，这构成"综合征X"例如葡萄糖不耐性，血浆甘油三酯的升高和高嘧啶脂蛋白胆固醇浓度的降低，高血压，高尿酸血症，小稠密子(denser)低密度脂蛋白颗粒，和较高循环水平的显溶酶原激活剂抑制剂-1，动脉粥样硬化和胆结石(参见，例如，国际专利申请公报WO 00/37077)，皮肤和粘膜的疾病(参见，例如，美国专利6，184，215和6，187，814，和国际专利申请公报 W098/3M44)，肥胖，痤疮(参见，例如，国际专利申请公报WO 00/49992)，和癌症，胆汁郁积，帕金森氏病和阿尔茨海默氏病(参见，例如，国际专利申请公报WO 00/17334)。核受体，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体的活性，已经参与生理过程，包括但不限于，甘油三酯的新陈代谢、分解代谢、转运或吸收，胆酸的新陈代谢、分解代谢、转运、吸收、再吸收或胆汁组成，胆固醇的新陈代谢、分解代谢、转运、吸收或再稀释。对胆固醇 17 α-羟化酶基因(CYP7A1)转录(参见，例如，Chiang 等.Q000) J. Biol. Chem. 275 10918-10924)、HDL 代谢(参见，例如，Urizar 等.Q000) J. Biol. Chem. 275 :39313-39317)、 高血脂症、胆汁郁积和升高的胆固醇流出和ATP结合盒式转运蛋白的升高表达(ABCl)(参见，例如，国际专利申请公报WO 00/78972)的调节也通过法尼碱X受体调控或作用。所以， 需要调节核受体的活性的化合物、组合物和方法，包括法尼碱X受体和/或孤独核受体。此类化合物适用于涉及核受体活性的疾病或病症的一种或多种症状的治疗、预防或缓解。共属于Martin等的美国专利申请60/383，574，标题为"核受体的氮杂蕈并吲哚和吡啶并吲哚调节剂，“提交于2002年5月24日，和美国专利申请10/447，302，提交于2003年5月27日，标题为"核受体的氮杂萆并吲哚和吡啶并吲哚调节剂"，它们在此全文引入作为参考，公开了结合法尼碱X受体的新化合物。本发明人已经鉴定出新类型的对法尼碱X受体具有非常高的亲和力和体内高效的化合物。意外地，此类化合物有能量再正常和高脂血症动物模型中同时降低血浆甘油三酯和胆固醇水平。发明概述本发明提供用于药物组合物和方法中的调节核受体活性的化合物。特别是，提供适用于调节法尼碱X受体和/或孤独核受体的组合物和方法的化合物。在一实施方式中， 本文的化合物是法尼碱X受体的激动剂。在另一实施方式中，本文提供的化合物是法尼碱 X受体的拮抗剂。在另一实施方式中，本文提供的化合物是法尼碱X受体的反向激动剂、部分激动剂和部分拮抗剂。在某些实施方式中，具有低效价的激动剂是拮抗剂。在一实施方式中，所提供组合物和方法中使用的化合物具有式(I)
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中 R2是氢;R6和R7各自是甲基; R8a和R8d各自独立地选自卤素或氢； R14是任选取代的C2-C3烷基；和 R15和R16各自独立地是氢或异丙基。
3.权利要求1的化合物，其中 R2是氢;R3 是-C (O)R9 ； R4和R5各自是氢;R6和R7各自是甲基，或R6和R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基；R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地选自卤素或氢；R9是任选取代的芳基或任选取代的环烷基；R14是任选取代的C"烷基；和R15和R16各自独立地是氢或任选取代的烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R9是任选取代的环烷基。
5.权利要求4的化合物，其是9-氟-3-环己烷羰基-1，1-二甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并W，5_b]吲哚-5-羧酸乙酯。
6.权利要求1的化合物，其中R9是任选取代的芳基。
7.权利要求6的化合物，其中R9是卤素取代的芳基。
8.权利要求7的化合物，其中R9是氟取代的苯基。
9.权利要求1的化合物，其中该化合物选自3-(3，4-二氟-苯甲酰基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5_b]吲哚_5_羧酸异丙酯；1-乙基-3-(4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1-乙基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚_5_羧酸乙酯。
10.权利要求6的化合物，其中俨是卤素，R8a是氢或卤素，R6是氢和R7是任选取代的焼基。
11.权利要求1的化合物，其中R6和R7分别独立地是甲基或乙基。
12.权利要求11的化合物，其选自1，1- 二甲基-3- (4-氟苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5_b]叼丨哚-5-羧酸乙酯；和3-(3，4-二氟苯甲酰基)-1，1_ 二甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-5-酰胺异丙酯。
13.权利要求1的化合物，其中R8b是卤素。
14.权利要求13的化合物，其选自9-氟-3- (4-氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5_b]吲哚-5-羧酸异丙酯；9-氟-3-(3，4- 二氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3,6-四氢-六氢氮杂卓并[4， 5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯；9-氟-3-(3，4- 二氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3,6-四氢-六氢氮杂卓并[4， 5-b]吲哚-5-羧酸异丙基酰胺；9-氟-3-(3，4- 二氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3,6-四氢-六氢氮杂卓并[4， 5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和9-氟-3- (4-氟-苯甲酰基)-1，1- 二甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙基酰胺。
15.权利要求1的化合物，其中俨是卤素。
16.权利要求6的化合物，其中R4和R5是氢并且R6和R7，与其所连的碳原子一起，构成任选取代的环烷基。
17.权利要求16的化合物，其选自3- (3,4- 二氟-苯甲酰基)-1，1-三亚甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；3- (3,4- 二氟-苯甲酰基)-1，1- 二亚甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸乙酯；和3- (3,4- 二氟-苯甲酰基)-1，1- 二亚甲基-1，2，3，6-四氢-六氢氮杂卓并[4，5-b]吲哚-5-羧酸异丙酯。
18.权利要求4的化合物，其中所述任选的取代基是卤素。
19.权利要求18的化合物，其中所述任选的取代基是氟。
20.一种药物组合物，其含有药学可接受载体或赋形剂和权利要求1-19中任一项的化合物。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述药物组合物进一步含有至少一种选自下列的附加活性剂抗高脂血药物，升血浆HDL药物，抗高胆固醇血症药物，胆固醇生物合成抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，丙丁酚，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆酸螯合剂，低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特(benzofibrate)，西伯贝特(cipofibrate)，吉非贝齐，维生素B6,维生素B12，维生素C，维生素Ε，β -阻滞剂，抗糖尿病药物，磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类， PPAR α，PPARii和PPAR γ的活化剂，脱气表雄酮，抗糖皮质激素剂，TNFa抑制剂，α-糖苷酶抑制剂，pramlintide, amylin，胰岛素，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血小板凝集抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，LXRa激动剂、拮抗剂或部分激动剂， LXR^激动剂、拮抗剂或部分激动剂，苯丙醇胺，苯丁胺，安非拉酮，马吲哚；芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，β 3肾上腺素能受体激动剂，西布茶明，胃肠脂肪酶抑制剂，神经肽Y， enterostatin, cholecytokinin,铃蟾肽，糊精，组胺H3受体激动剂或拮抗剂，多巴胺仏受体激动剂或拮抗剂，黑素细胞刺激激素，促肾上腺皮质素释放因子，1印tins，良姜素或、氨基丁酸(GABA)，阿司匹林或fibric acid衍生物。
22.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于治疗、预防或改善由核受体活性介导的疾病或病症的一种或多种症状的药物中的用途。
23.权利要求22的用途，其中该核受体是法尼碱X受体。
24.权利要求23的用途，其中该方法进一步包括在所述化合物给药的同时、之前或之后施用至少一种选自下列的附加活性剂抗高脂血药物，升血浆HDL药物，抗高胆固醇血症药物，胆固醇生物合成抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 (ACAT)抑制剂，丙丁酚，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆酸螯合剂，低密度脂蛋白受体诱导剂，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特(benzofibrate)，西伯贝特(cipofibrate)， 吉非贝齐，维生素 ，维生素B12，维生素C，维生素Ε，β -阻滞剂，抗糖尿病药物，磺酰脲类， 双胍类，噻唑烷酮类，PPARa，PPARii和PPAR γ的活化剂，脱氢表雄酮，抗糖皮质激素剂， TNFa抑制剂，α-糖苷酶抑制剂，pramlintide，amylin，胰岛素，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血小板凝集抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，LXRα激动剂、部分激动剂或拮抗剂，LXR^激动剂、部分激动剂或拮抗剂，苯丙醇胺，苯丁胺，安非拉酮，马吲哚; 芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，β 3肾上腺素能受体激动剂，西布茶明，胃肠脂肪酶抑制剂，神经肽Y，enterostatin, cholecytokinin,铃蟾肽，糊精，组胺H3受体激动剂或拮抗剂，多巴胺A受体激动剂或拮抗剂，黑素细胞刺激激素，促肾上腺皮质素释放因子，leptin, 良姜素或Y氨基丁酸(GABA)，阿司匹林或fibric acid衍生物。
25.权利要求23的用途，其中该疾病或障碍选自高血脂症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，异常脂血症，脂肪代谢障碍，动脉粥样硬化，动脉粥样硬化病，动脉粥样硬化病事件， 动脉粥样硬化性心血管疾病，综合征X，糖尿病，II型糖尿病，胰岛素不敏性，高血糖症，胆汁郁积和肥胖。
26.权利要求25的用途，其中在所述化合物给药的同时、之前或之后联合给药至少一种选自下列的附加活性剂苯丙醇胺，苯丁胺，安非拉酮，马吲哚；芬氟拉明，右旋芬氟拉明，酚妥拉明，03肾上腺素能受体激动剂，西布茶明，胃肠脂肪酶抑制剂，LXRa激动剂、部分激动剂或拮抗剂，LXR^激动剂、部分激动剂或拮抗剂，神经肽Y，enterostatin, cholecytokinin，铃蟾肽，糊精，组胺H3受体激动剂或拮抗剂，多巴胺仏受体激动剂或拮抗剂，黑素细胞刺激激素，促肾上腺皮质素释放因子，leptins，良姜素或γ氨基丁酸(GABA)。
27.权利要求22的用途，其中该疾病或障碍选自高血脂症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症和异常脂血症。
28.权利要求27的用途，其中在权利要求1-16中任一项所述的化合物给药的同时、 之前或之后联合给药至少一种选自下列的附加活性剂抗高脂血药物，升高血浆HDL药物， 抗高胆固醇血症药物，胆固醇生物合成抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂，酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，丙丁酚，雷洛昔芬，烟酸，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆酸螯合剂，低密度脂蛋白受体诱导物，氯贝特，非诺贝特，苯佐贝特，西伯贝特，吉非贝齐，维生素 B6,维生素B12，抗氧剂维生素类，β -阻滞剂，抗-糖尿病药物，血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血小板凝集抑制剂，血纤蛋白原受体拮抗剂，阿司匹林，LXR α的激动剂、部分激动剂或拮抗剂，LXRii激动剂、部分激动剂或拮抗剂，或fibric acid衍生物。
29.权利要求22的用途，其中该疾病或障碍选自动脉粥样硬化，动脉粥样硬化病，动脉粥样硬化病事件和动脉粥样硬化性心血管疾病。
30.权利要求22的用途，其中该疾病或障碍选自综合征X，糖尿病，II型糖尿病，胰岛素不敏性和高血糖症。
31.权利要求30的用途，其中在权利要求1-16中任一项所述的化合物给药的同时、 之前或之后联合给药至少一种选自下列的附加活性剂磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类， PPAR α，PPAR β和PPAR γ的活化剂，激动剂，LXR α激动剂、部分激动剂或拮抗剂，LXR β激动剂、部分激动剂或拮抗剂，脱氢表雄酮，抗糖皮质激素剂，TNFa抑制剂，α-糖苷酶抑制齐[J, pramlintide, amylin,胰岛素或胰岛素。
32.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于降低血浆胆固醇水平的药物中的用途。
33.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于降低血浆甘油三酯水平的药物中的用途。
34.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于治疗、预防或改善受异常胆固醇、甘油三酯或胆酸水平影响的疾病或障碍的一种或多种症状的药物中的用途。
35.权利要求1-19中任一项的化合物在制备用于调节哺乳动物中胆固醇的新陈代谢、 分解代谢、合成、吸收、再吸收、分泌或排泄的药物中的用途。
36.一种调节法尼碱X受体活性的方法，包括使细胞在体外与权利要求1-19中任一项的化合物或其药学可接受衍生物接触。
全文摘要
本发明涉及作为药物的氮杂并吲哚衍生物。本发明提供用于调受体活性的化合物、组合物和方法。特别是，提供的化合物和组合物用于调节受体的活性并且用于治疗、预防或改善直接或间接与受体活性有关的疾病或障碍的一种或多种症状。
文档编号A61K31/435GK102358741SQ20111024398
公开日2012年2月22日 申请日期2004年12月1日 优先权日2003年12月2日
发明者B·T·弗拉特, B·布希, J·H·吴, R·莫汉, R·马丁, T·-L·王, X·-H·古 申请人:埃克塞里艾克西斯公司