专利名称：42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法
42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法技术领域：
本发明涉及一种固体药物组合物及其包衣方法，尤其涉及一种42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法。背景技术：
mT0R(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂是最近扩展的治疗多种癌症和其他疾病的药物， 42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573是雷帕霉素的一种衍生物。AP23573为mTOR抑制剂，其结构式如下
AP23573与FKBP12(即Π(506结合蛋白12)结合，形成复合物后再与mTOR结合，从而抑制mTOR的活性，使得Pi;3K-Akt-TSCl/2-mTOR信号传导途径受阻，肿瘤细胞难以生长增殖。AP23573有效抑制多种肿瘤细胞系如前列腺癌、子宫内膜癌、软组织和骨肉瘤、白血病、 淋巴瘤和成胶质细胞瘤等的增殖。
AP23573也可用于开发AP23573涂层支架，在该内容中AP23573的作用在于在支架引入后防止血管再狭窄。AP23573也可用于治疗和预防真菌感染、多发性硬化，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤疾病(如牛皮癣)、肠道疾病、心脏炎性疾病和贫血等。
AP23573为无定形的固体，在水中溶解性极低，属于疏水性化合物，存在难溶性、稳定性差等问题，从而导致生物利用度低，因而其药用价值可能因其生物利用度问题而受到限制。当人们口服现有的AP23573固体制剂时，普遍存在进入人体血流的量少，体外溶出率难以预测，不够稳定等缺点，所以很少有AP23573制剂被证实是令人满意的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种42_( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，解决了目前存在的难溶性、稳定性差、体外溶出率小等问题。
本发明所要解决的技术问题之一是通过以下技术方案解决上述技术问题的一种 42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，包括0. 1 30重量份的AP23573、0. 05 50重量份的载体、0. 01 2重量份的抗氧剂、15 90重量份的填充剂、0. 2 5重量份的粘合剂、1 8重量份的崩解剂、0. 1 1重量份的润滑剂；所述载体为聚维酮K30、泊洛沙姆188权利要求
1.一种42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，其特征在于包括0. 1 30重量份的AP23573、0. 05 50重量份的载体、0. 01 2重量份的抗氧剂、15 90重量份的填充剂、0. 2 5重量份的粘合剂、1 8重量份的崩解剂、0. 1 1重量份的润滑剂；所述载体为聚维酮K30、泊洛沙姆188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种任意组合；所述抗氧剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯中的一种或多种任意组合；所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精中的一种或多种任意组合；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或多种任意组合； 所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种任意组合； 所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种任意组合。
2.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，其特征在于所述 AP23573的含量为1 10重量份。
3.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，其特征在于所述载体的含量为2 20重量份。
4.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，其特征在于该组合物还可包括薄膜衣，所述薄膜衣含有以下组分8重量份的羟丙甲纤维素E5、1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温_80、2重量份的滑石粉。
5.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，其特征在于该组合物还可包括肠溶衣，所述肠溶衣含有以下组分3. 5重量份的丙烯酸树脂II号、3. 5重量份的丙烯酸树脂III号、2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温_80、2重量份的滑石粉。
6.一种如权利要求1所述的42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法，其操作方法如下(1)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物压片，制得42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂；(2)将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂进行薄膜包衣；其特征在于所述步骤( 具体包括以下内容A.先将8重量份的羟丙甲纤维素E5溶涨，再分别加入1重量份的聚乙二醇400、2重量份的丙二醇、2重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解，得到混合物，然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得薄膜衣液，备用；B.将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂置于包衣锅中，用所述薄膜衣液在40°C下进行包衣，直至42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂重量增加3% 4%，最后将薄膜包衣后的42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂冷却、 干燥，得到成品。
7.—种如权利要求1所述的42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物的包衣方法，其操作方法如下(1)将42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物压片，制得42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂；(2)将42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂进行肠溶包衣；其特征在于所述步骤( 具体包括以下内容A.先将3.5重量份的丙烯酸树脂II号、3. 5重量份的丙烯酸树脂III号溶涨，再分别加入2重量份的蓖麻油、1重量份的邻苯二甲酸二乙酯、1重量份的吐温-80和2重量份的滑石粉搅拌溶解，得到混合物，然后将混合物经胶体磨研磨、过筛以获得肠溶衣液，备用；B.将42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂置于包衣锅中，用所述肠溶衣液在35°C下进行包衣，直至42- ( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂重量增加4% 6%，最后将肠溶包衣后的42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物或42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素片剂冷却、 干燥，得到成品。
全文摘要
本发明公开了一种mTOR抑制剂42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573固体组合物及其包衣方法，采用AP23573、载体、抗氧剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等组合制成42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物，极大程度地改善了活性成分AP23573的溶解性、体外溶出和吸收，且具有良好的稳定性，解决了AP23573药物存在的难溶性、稳定性差和吸收不好等问题。本发明的AP23573固体组合物进一步加工可制成方便口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜衣片或肠溶片等。
文档编号A61P17/06GK102499929SQ20111030526
公开日2012年6月20日 申请日期2011年9月29日 优先权日2011年9月29日
发明者余辉, 杨国新, 程元荣, 金东伟, 陈夏琴, 陈有钟, 黄捷 申请人:福建省微生物研究所