改良的组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：改良的组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药领域，涉及一种组合物，特别涉及一种改良的包含麝香等中药的组合物及其制备方法和用途。本发明涉及的组合物可作为鼻用组合物，特别是鼻腔给药制剂，其可用于预防和治疗缺血性和出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病。
背景技术：
素有“救急症于即时，挽垂危于顷刻”美称而享誉海内外的安宫牛黄丸出自清代， 经清宫传入同仁堂沿用至今，由牛黄、麝香等多味名贵药材制成的大蜜丸，是温病大家吴鞠通在继承古方基础上创立的，记载于《(温病条辨》中。安宫牛黄丸具有明确的解热、镇静、 抗惊厥、消炎、降压、复苏、保肝以及治疗脑缺血的作用，临床上可用于缺血性和出血性中风。但安宫牛黄丸因其口服量大，如对中风发作时常伴有昏迷症状的患者而言，显然不便于口服给药；另一方面，口服丸剂起效较慢，而难以达到理想的临床急救效果。改进安宫牛黄丸是必然趋势，国内学者对安宫牛黄丸改进作了大量工作，已上市品种有清开灵注射液、牛黄醒脑注射液、醒脑静注射液等。基础药理学表明安宫牛黄丸古方改进后的药物例如由麝香、郁金、冰片和桅子制成的醒脑静制剂仍然具有良好的药理效应。另外，仅以相当量麝香和冰片以相应的方法制备的制剂通过喷鼻给药亦可产生开窍醒脑、通脉活血以及治疗脑缺血等作用(例如，参见，刘亚敏，夏鑫华等，麝香配伍冰片对局灶性脑缺血再灌注大鼠脑含水量及血脑屏障通透性的影响，广州中医药大学学报，2007年11月第M卷第6期)。CN1365794A (中国专利申请号01101993.X，
公开日2002年8月28日)公开的“纳米醒脑静制剂药物及其制备方法”是采用微波萃取、减压浓缩、超音速射流、喷雾干燥等步骤将麝香、郁金、冰片、桅子四味中药材直接纳米化为中药饮片的纳米粉。可以预见，显然这种方式制备的粉末并不适用鼻用给药；虽然该粉末可供口服给药，但其服用便利性是明显较差的。CN16;34145A(中国专利申请号200410097167. 0，
公开日2005年7月6日)公开的 “一种治疗脑炎、肝昏迷的醒脑静滴丸及其制备方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子等四味中药为主药，配以多种辅料制成的滴丸剂。CN1857692A(中国专利申请号20061007^42. 6，
公开日2006年11月8日)公开的“醒脑静固体分散体药物组合物及其制剂和制备方法”是以麝香、郁金挥发油、郁金总姜黄素、冰片、桅子总甙等为主药，配以多种辅料制成的分散体制剂，如滴丸、胶囊、片剂等。上述剂型均为口服药物制剂，但口服给药后，药物入脑的浓度易受生理因素变化的影响，从而使临床效果波动大，而且对临床发作时常伴有昏迷症状的患者而言，显然不便于口服给药；另一方面，口服给药起效较慢，也难以达到理想的临床急救效果。CN1879840A (中国专利申请号200510077199. 9，
公开日2006年12月20日)公开的“一种纳米醒脑静注射制剂及其制备方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子四味药材为基础的中药注射剂。CN1615971A(中国专利申请号200410050521. 4，
公开日2005年5月18日) 公开的“醒脑静注射乳剂及其制备方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子的提取精制物为主要成分，再以多种辅料制成中药注射乳剂。CN1628779 A(中国专利申请号200410041752. 9，
公开日2005年6月22日)公开的“一种醒脑静脂肪乳注射剂及其制备方法”是以麝香、郁金、冰片、桅子为主要成分，再配以多种辅料制成中药注射脂肪乳剂。CN1785415A (中国专利申请号200510115047. 3，
公开日2006年6月14日)公开的“醒脑静注射剂及其制备方法” 是以麝香、郁金、冰片、桅子为主要成分，再配以多种辅料制成中药注射剂，剂型包括纳米微乳剂型、亚纳米乳剂以及脂质体；上述剂型均为注射剂，虽起效快，吸收完全，但给药受环境和操作条件的限制，同时患者的依从性相对较低，且中药注射剂过敏反应发生率高、安全性差，不适合长期给药。鼻腔给药由来已久，在临床实践中一直具有重要地位，但过去大多用于治疗鼻炎、 鼻塞等局部疾病，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、速效、患者顺应性好等特点，可作为注射给药的一种有效替代给药途径。近年来， 基于鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，研究者们发现了鼻腔给药的另一潜在的优势， 即可为脑部疾病治疗提供有效的给药的途径。与当前使用的其他方法如脑室内给药相比， 鼻腔给药是无侵入性地将药物导入脑脊液。这一非侵入性给药方法更简单、安全并且节省费用。对于那些目标受体位于中枢神经系统，且疗效与脑功能有关的药物比如用于帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、偏头痛或脑中风的药物，尤其是常规给药途径下脑内浓度极低的药物，优势更为明显。然而，根据已有的报道，改进的安宫牛黄丸制剂尚难以通过鼻腔有效给药，而且也未见有可经口给药的热力学稳定的溶液制剂。因此，提供一种例如由麝香、郁金、冰片和桅子制成的组合物特别是可鼻用的组合物，通过口服特别是鼻腔给药实现有效的治疗作用， 仍是本领域技术人员急待解决的问题。

发明内容
本发明的目的是提供一种克服目前安宫牛黄丸及其改良制剂例如由麝香、桅子、 郁金、冰片制成的制剂的一种或多种缺点的组合物，该组合物可经鼻给药，并且该组合物具有吸收快、生物利用度高、使用方便、制备工艺简单、和/或产品稳定的优点，为人们预防和治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、和/或临床危重患者急救提供了一种新的选择方案。本发明令人惊奇地发现，使麝香、桅子、郁金的三者提取物和冰片与环糊精类物质和醇类溶剂混合，可以制成稳定的水溶液组合物，和/或呈现出良好的生物学性质。本发明基于上述发现而得以完成。发明概述为此，本发明第一方面提供了一种组合物，其包含麝香、任选的桅子、任选的郁金、 冰片、醇类溶剂、环糊精、和水。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中所述麝香、任选的桅子和任选的郁金药材是经提取后加至该组合物中的。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中生理活性成分由麝香、任选的桅子、任选的郁金、冰片组成。在一个实施方案中，所述组合物包含由麝香、任选的梔子、任选的郁 金、冰片组成的生理活性成分，以及醇类溶剂、环糊精、和水。在一个实施方案中，所述组合 物包含由麝香、梔子、郁金、冰片组成的生理活性成分，以及醇类溶剂、环糊精、和水。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中生理活性成分由麝香、任选的梔子和 任选的郁金药材经提取后所得提取物以及冰片组成。根据本发明第一方面任一项的组合 物，其中生理活性成分由麝香、梔子和郁金药材经提取后所得提取物以及冰片组成。在ー个 实施方案中，所述组合物包含由麝香、梔子和郁金药材经提取后所得提取物，冰片，醇类溶 齐U，环糊精，和水。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述麝香以药材计 其量为10 30g。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述梔子以药材计 其量为0 60g。在一个实施方案中，在每IOOml組合物中，所述梔子以药材计其量为10 60g。在一个实施方案中，在每IOOml組合物中，所述梔子以药材计其量为20 60g。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述郁金以药材计 其量为0 60g。在一个实施方案中，在每IOOml組合物中，所述郁金以药材计其量为10 60g。在一个实施方案中，在每IOOml組合物中，所述郁金以药材计其量为20 60g。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述冰片量为1 5g。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述醇类溶剂量为 0. 05 5g。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述环糊精量为5 ^g。根据本发明第一方面任一项的组合物，在每IOOml組合物中，所述水为平衡量，即 使整个组合物的终体积为100ml。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中包含以下组分麝香10 30g，梔子0 60g，郁金0 60g，冰片1 5g，醇类溶剂0. 05 5g，环糊精5 25g，水加至 IOOml ；其中所述麝香、梔子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中包含以下组分麝香10 30g，梔子10 60g，郁金10 60g，冰片1 5g，醇类溶剂0. 05 5g，
环糊精5 25g，水加至 IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中包含以下组分麝香10 30g，桅子20 60g，郁金20 60g，冰片1 5g，醇类溶剂0. 05 5g，环糊精5 25g，水加至 IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中所述麝香、桅子和郁金药材的提取是使用一种或多种选自下列的方法超临界萃取法、水蒸气蒸馏法。在一个实施方案中，所述麝香、桅子和郁金药材的提取是使用一种或多种选自下列的方法超临界萃取法、水蒸气蒸馏法。在一个实施方案中，所述麝香、桅子和郁金药材的提取是使用水蒸气蒸馏法。在一个实施方案中，所述麝香、桅子和郁金药材的提取是使用一种或多种选自下列的方法超临界萃取法、水蒸气蒸馏法，提取所得挥发油部位加至所述组合物中。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中所述醇类溶剂是选自下列的一种或多种乙醇、丙二醇、异丙醇、异戊醇、正丁醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量为200至 600的PEG，例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)。在一个实施方案中，所述醇类溶剂是选自下列的一种或多种乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量为200至600 的PEG，例如PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)。在一个实施方案中，所述醇类溶剂是选自下列的一种或多种乙醇、丙二醇、异丙醇、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600。在一个实施方案中，所述醇类溶剂在每IOOml组合物中的量为0. 1 4g。在一个实施方案中，所述醇类溶剂在每IOOml组合物中的量为0. 15 3. 5g、0. 15 3. Og,0. 15 2. 5g、0. 15 2. 0g、 0. 15 1. 5g、0. 2 1. 5g、0. 2 1. 0g、约 0. 15g、约 0. 2g、约 0. 3g、约 0. 4g、约 0. 5g、约 0. 6g、 约 0. 75g、约 0. 8g、约 0. 9g、约 1. 0g、约 1. 5g、或约 2g。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中所述环糊精是β-环糊精或其衍生物。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中所述环糊精是选自下列的一种或多种β-环糊精、甲基β-环糊精、二甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β -环糊精、磺丁基醚β -环糊精、葡萄糖-β -环糊精、麦芽糖基-β -环糊精。在一个实施方案中，所述环糊精是选自下列的一种或多种羟丙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精。在一个实施方案中， 所述环糊精在每IOOml组合物中的量为6 20g、7 20g、7. 5 20g、10 20g、约llg、约 12g、约 13g、约 14g、约 15g、约 16g、约 17g、约 18g、约 19g、或约 20g。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中优选还可以含有吐温。在一个实施方案中，所述吐温在每IOOml组合物中的量为0. 02 lg，例如0. 05 0. 5g、0. 05 0. 25g、0. 05 0. 2g、约 0. 05g、约 0. lg、约 0. 15g、约 0. 2g。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中还可以含有一种或多种选自下列的吐温吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80和吐温85。在一个实施方案中，所述吐温在每IOOml组合物中的量为0. 02 Ig,例如0. 05 0. 5g、0. 05 0. 25g、0. 05 0. 2g、约 0. 05g、约0. lg、约0. 15g、约0. 2g。在一个实施方案中，所述吐温是选自下列的一种或多种 吐温60、吐温65、吐温80和吐温85。在一个实施方案中，所述吐温是选自下列的一种或多种吐温60、吐温65、吐温80。在一个实施方案中，所述吐温是吐温80。在本发明组合物的一个优选实施方案中，其中包含以下组分麝香10 30g、桅子20 60g、郁金20 60g、冰片1 5g、醇类溶剂0. 05 5g、环糊精5 25g、吐温0. 02 lg、水加至IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的，并且所述吐温选自吐温20、吐温40、 吐温60、吐温65、吐温80和吐温85，优选吐温80。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中包含以下组分麝香10 30g，桅子20 60g，郁金20 60g，冰片1 5g，醇类溶剂0. 05 5g，环糊精5 25g，吐温0. 02 Ig水加至 IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中还可以含有一种或多种选自下列的增稠剂甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、壳聚糖及其衍生物、卡拉胶、明胶。在一个实施方案中，所述增稠剂在每IOOml组合物中的量为2 20g。在一个实施方案中，所述增稠剂在每IOOml组合物中的量为3 18g、4 16g、4 15g、4 12g、5 10g、约 5g、约 6g、约 7g、约 7. 5g、约 8g、约 9g 或约 IOgo在一个实施方案中，所述增稠剂是选自下列的一种或多种羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、泊洛沙姆、卡波普、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、阿拉伯胶。在一个实施方案中，所述增稠剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇和泊洛沙姆。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中还可以含有一种或多种选自下列的防腐剂羟苯甲酯、羟苯乙酯、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯扎溴铵、醋酸洗必泰、硫柳汞。所述防腐剂在组合物中的用量可根据本领域公知的知识选择。在一个实施方案中，所述防腐剂在每IOOml组合物中的量为0. 02 0. 6g、或0. 05 0. 5g。根据本发明第一方面任一项的组合物，其中包含实施例1-19任一项所列的组分， 其中所述麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的。根据本发明第一方面任一项的组合物，其可用于预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病。本发明第二方面提供制备本发明第一方面任一项所述组合物的方法，其包括以下步骤a)将麝香、桅子和郁金药材使用一种或多种选自下列的方法提取超临界萃取法、水蒸气蒸馏法；b)使冰片加至醇类溶剂中，使溶解；c)使步骤a)所得提取物和步骤b)的溶液与环糊精、水以及任选的吐温、增稠剂和防腐剂充分混合均勻，即得。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述步骤a)所得提取物是经提取得到的挥发油部位。根据本发明第二方面任一项的方法，其中所述步骤C)经充分混合后，得到的液体是透明溶液。本发明第三方面提供一种药物制剂，其包含本发明第一方面任一项所述组合物和任选的药用赋形剂。根据本发明第三方面任一项的药物制剂，其为滴鼻剂、喷雾剂、喷鼻剂、口服液、溶液剂、凝胶剂、乳剂。本发明第四方面提供本发明第一方面任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病的药物中的用途。本发明第五方面提供用于预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病的组合物，其中所述组合物具有本发明第一方面任一项所述的特征。本发明第六方面提供在有需要的受试者中预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用预防和/或治疗有效量的本发明第一方面任一项所述组合物。在本发明的各个方面，就人用而言，所述组合物通常使用的有效剂量可由本领域技术人员参考本文公开的内容以及临床现有制剂例如醒脑静制剂的剂量容易地确定。在一个实施方案中，在例如体重60kg的成人使用时，所述组合物用于预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病的一次使用剂量可以为0. 03ml至20ml (例如 0. Iml 至 lOml.O. 2ml 至 lOml.O. 5ml 至 lOml.O. 5ml 至 5ml)，可通过滴鼻、喷鼻、喷口、口服等方式施用。本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项” 是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。发明详述下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。如本文所述的，术语“麝香”、“桅子”、“郁金”、“冰片”分别符合2010年版《中华人民共和国药典》相应项下的规定，例如冰片还可理解为“天然冰片”或者“冰片”。如本文所述的，术语“醇类溶剂”是指一种溶剂，其分子含有一个或多个羟基。特别地，所述“醇类溶剂”是指本发明所罗列的以下试剂乙醇、丙二醇、异丙醇、异戊醇、正丁醇、 叔丁醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量为200至600的PEG，例如PEG200、PEG300、PEG400、 PEG600)。如本文所述的，术语“环糊精”是指包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精以及它们的衍生物。在一个实施方案中，本发明所述“环糊精”是指β-环糊精以其衍生物。在一个实施方案中，本发明所述“环糊精”是指选自下列的环糊精β-环糊精、甲基 β-环糊精、二甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、 磺丁基醚β -环糊精、葡萄糖-β -环糊精、麦芽糖基-β -环糊精。如本文所述的，短语“麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的”是指上述各药材在本发明组合物中并非以原药材形式存在，而是经提取处理后加入到该组合物中的。如本文所述的，术语“生理活性成分”是指可发挥生理作用的成分，其区别于药物赋形剂或药用辅料的概念。在本发明中，“生理活性成分”是指麝香、桅子、郁金、冰片以及它 /它们的提取物。如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。如本文所述的，术语“组合物”，其还可以是指药物组合物，可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症。如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马寸。如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。如本文所述的，“ % ”，如未特别指明，对于总物料是固体时一般是指重量/重量的百分比，对于总物料是液体时一般是指重量/体积的百分比。如本文所述的，术语“生物学性质”是指药物所具有的影响其在机体内吸收、分布、 转化、排泄等生物代谢过程的相关的特性，还包括在此过程中药物可能对机体所产生的刺激性和毒性等特性。如本文所述的，术语“挥发油部位”是指药材中主要含挥发油的提取物。如本文所述的，术语“多剂量制剂”是指可多次给药或连续给药的制剂。如本文所述的，术语“生药”是指经过简单加工的新鲜中药材。如本文所述的，术语“辅助剂”可以是指药物赋形剂或药用辅料的概称。如本文所述的，术语“任选的”，是指可以加入有，也可以没加入。例如在提及“一种组合物，其包含麝香、任选的桅子、任选的郁金、冰片、醇类溶剂、环糊精、和水”时，是指其中的桅子和郁金可以(以其提取物)存在于该组合物中，也可以不加这两种中药材或者不加其中的一种中药材。由于仅以麝香和冰片作为配方的活性成分亦具有相应的生理学效果， 因此不加桅子和郁金的配方亦是有效的。据此，本发明组合物中的活性组分可以包括麝香、桅子、郁金、冰片，或者可以包括麝香、桅子、冰片，或者可以包括麝香、郁金、冰片，或者可以包括麝香、冰片，这几种方案均在本发明所主张的权利要求范围内。本发明组合物可以作为安宫牛黄制剂的改良，其作为鼻腔给药制剂是特别有利的。本发明组合物包含麝香、桅子、郁金、冰片和辅助剂醇类溶剂、环糊精和水，以及任选的吐温、增稠剂、防腐剂。在本发明的一个实施方案中，所述组合物所选用的醇类溶剂可以是选自乙醇、丙二醇、异丙醇、异戊醇、正丁醇、叔丁醇、聚乙二醇或甘油中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，所述组合物所选用的吐温可以是选自吐温20、吐温 40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或几种。在本发明的一个实施方案中，所述组合物所选用的环糊精可以是选自β-环糊精，甲基β-环糊精，二甲基β-环糊精，羟丙基β-环糊精，羟乙基β-环糊精，羧甲基 β -环糊精，磺丁基醚β -环糊精、葡萄糖-β -环糊精、麦芽糖基-β -环糊精以及其他环糊精衍生物中的一种或多种。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物可以是鼻用组合物例如滴鼻剂，此时加入适量的增稠剂是有利的。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物采用天然或合成的高分子化合物对制剂粘稠性进行调节，以延长药物与鼻黏膜的接触时间，提高生物利用度。可选用的高分子化合物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、壳聚糖及其衍生物、卡拉胶、明胶中的一种或多种。本发明组合物在作为药物制剂使用时，可以是多剂量制剂。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物中可包含抑菌剂(亦可称为防腐剂)。本发明组合物中所用的防腐剂应在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的鼻纤毛刺激性，对人体无害、无刺激性、 无特殊嗅味、不影响制剂的理化性质。例如羟苯甲酯、羟苯乙酯、山梨酸及其盐、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯扎溴铵、醋酸洗必泰、硫柳汞等。在一个实施方案中，本发明组合物中所用的麝香可选天然麝香也可选人工麝香。在一个实施方案中，本发明组合物中所用的冰片可选天然冰片也可选合成冰片。本发明采用常规方法提取麝香、桅子和郁金的挥发油，其可以是水蒸气蒸馏经有机溶媒萃取挥干后所得；也可用超临界萃取法直接将挥发油与生药分离。本发明中采用超临界萃取法直接将挥发油与生药分离，所用超临界萃取的条件可以为萃取压力为15 55ΜΡ，萃取温度为20 65°C，萃取时间为120 MOmin。本发明中采用水蒸气蒸馏浓缩法提取其挥发油部位时，采用的浓缩方法可以为 将所得蒸馏液用有机溶媒萃取二次合并，去除溶媒得到浓缩物，有机溶媒包括乙醚，异丙醚，石油醚，丙酮，乙酸乙酯，醋酸，甲酸乙酯，叔丁基甲醚，正丁醇，异丙醇，乙酸丙酯，三氯醋酸等。本发明组合物及由其制成的制剂，作为改良的安宫牛黄产品，可以通过鼻腔给药应用于预防和治疗缺血性及出血性脑中风疾病。在一个实施方案中，本发明中鼻腔给药制剂为滴鼻剂或喷雾剂，包括溶液剂、凝胶剂、乳剂。在一个实施方案中，本发明组合物可以是喷雾剂的形式，该喷雾剂可以是单剂量或多剂量形式使用，且每次喷雾给药的剂量可以为30 150μ 1。虽然在药物制剂领域，本发明所述醇类溶剂、环糊精已大量使用，但是就获得包含具有本发明所述特征的生理活性成分的液体制剂而言，特别是就获得热力学稳定的液体制剂例如溶液而言，使醇类溶剂与环糊精组合用于本发明组合物，出人意料地实现了上述期望。另外，本发明组合物虽然使用了环糊精，但在制备过程中并未按人们通常理解的环糊精包合物制备工艺进行处理，而是采用简单的搅拌，即可获得热力学稳定的液体组合物，这一点也是出人意料的。本发明组合物例如鼻腔给药组合物通过中药现代化制剂技术，克服现有安宫牛黄丸原方制剂的缺点，将原本3g每丸的安宫牛黄丸的有效成分进行改良浓缩为可以经鼻腔给药的制剂，达到了鼻黏膜给药制剂的给药体积小、浓度高的要求，可以增加药物吸收和减少刺激，使经典名方开发成方便使用、吸收好、起效快、具脑靶向性的新型高浓缩中药制剂， 能提高药物在脑部病灶的递释水平，提高对脑中风的治疗效果，适合临床急救使用。


图1显示本发明组合物对MCAO大鼠脑梗塞范围的影响。图2显示本发明组合物作用于大鼠鼻黏膜的病理切片。图3显示本发明组合物作用于蟾蜍上腭黏膜的纤毛形态。
具体实施例方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。实施例1、本发明组合物的制备按下述组分配比制备本发明组合物
权利要求
1.一种组合物，其包含麝香、任选的桅子、任选的郁金、冰片、醇类溶剂、环糊精、和水。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述麝香、任选的桅子和任选的郁金药材是经提取后加至该组合物中的。
3.根据权利要求1至2任一项的组合物，其特征在于以下(1)至(6)的任一项或多项(1)在每IOOml组合物中，所述麝香以药材计其量为10 30g；(2)在每IOOml组合物中，所述桅子以药材计其量为0 60g；(3)在每IOOml组合物中，所述郁金以药材计其量为0 60g；(4)在每IOOml组合物中，所述冰片量为1 5g；(5)在每IOOml组合物中，所述醇类溶剂量为0.05 5g ；(6)在每IOOml组合物中，所述环糊精量为5 25g。
4.根据权利要求1至3任一项的组合物，其中包含以下组分 麝香10 30g，桅子0 60g，郁金0 60g，冰片1 5g，醇类溶剂0. 05 5g，环糊精5 25g，水加至IOOml ；其中所述麝香、桅子和郁金药材是经提取后加至该组合物中的。
5.根据权利要求1至4任一项的组合物，其中所述醇类溶剂是选自下列的一种或多种 乙醇、丙二醇、异丙醇、异戊醇、正丁醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(例如分子量为200至600 的 PEG，例如 PEG200、PEG300、PEG400、PEG600)。
6.根据权利要求1至5任一项的组合物，其中所述环糊精是环糊精或其衍生物。 优选地，所述环糊精是选自下列的一种或多种β-环糊精、甲基β-环糊精、二甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精、葡萄糖-β -环糊精、麦芽糖基-β -环糊精。
7.根据权利要求1至6任一项的组合物，其中还可以含有吐温。优选地，所述吐温在每 IOOml组合物中的量为0. 02 lg。
8.根据权利要求1至7任一项的组合物，其中还可以含有一种或多种选自下列的增稠剂甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐、泊洛沙姆、阿拉伯胶、黄原胶、西黄芪胶、壳聚糖及其衍生物、卡拉胶、明胶。
9.制备权利要求1至8任一项组合物的方法，其包括以下步骤a)将麝香、桅子和郁金药材使用一种或多种选自下列的方法提取超临界萃取法、水蒸气蒸馏法；b)使冰片加至醇类溶剂中，使溶解；c)使步骤a)所得提取物和步骤b)的溶液与环糊精、水以及任选的吐温、增稠剂和防腐剂充分混合均勻，即得。
10.一种药物制剂，其包含权利要求1至8任一项所述组合物和任选的药用赋形剂；或者，权利要求1至8任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病的药物中的用途。全文摘要
本发明涉及改良的组合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及一种组合物，其包含麝香、栀子、郁金、冰片、醇类溶剂、环糊精、和水。本发明还涉及制备本发明组合物的方法，包含所述组合物的药物制剂，以及所述组合物在制备用于预防和/或治疗脑缺血或出血性脑血管疾病、缺血性及出血性脑中风疾病的药物中的用途。本发明组合物具有如说明书所述优良的特点。
文档编号A61K36/744GK102406890SQ201110331600
公开日2012年4月11日 申请日期2010年7月7日 优先权日2010年7月7日
发明者傅卫国, 张文姬, 梅丹, 王伟 申请人:西安安健药业有限公司