专利名称：一种含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物，用于疼痛，主要是各种轻中度疼痛和不适，如头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、腰痛、月经痛等的治疗，属于医药技术领域。
背景技术：
疼痛，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。按美国疼痛学会报告，慢性疼痛在美影响到其总人口的35.5%，即1.05亿人。据统计，2009年，全球疼痛治疗市场总值超过500亿美元，其中在美国、日本、法国、德国、英国、意大利和西班牙这7国市场上销售的止痛药物合计达270亿美元。鉴于人口老龄化、慢性疼痛性疾病发病率上升和医患双方对疼痛及其治疗药物认识提高等因素，未来疼痛治疗市场仍将持续增长并得到进一步的发展。目前，疼痛的治疗方法可分为药物和非药物治疗两种，其中药物治疗是最为行之有效的方法。疼痛治疗现仍主要依赖具有止痛性质的药物，特别是非留体抗炎药(NSAIDs) 这一类非麻醉性止痛药物和阿片类麻醉性止痛药物。NSAIDs是使用最为广泛的镇痛药物， 已成为治疗各种轻中度疼痛的一线用药，但其副作用一直困扰着它的使用，最明显的临床表现为胃肠道副反应，如恶心、胃溃疡、胃出血、胃穿孔、甚至导致某些病人死亡。在近20年中，已有5个NSAIDs被撤出市场；2005年4月7日，FDA发布声明指出所有NSAIDs均有潜在的心血管风险。虽然目前止痛药物的类别及具体品种均为数不少，但估计仍有多达1/4 的用药患者不能获得适当的疼痛缓解效果。此外，现有止痛药物也常存在耐受性差和副反应大、有长期安全性问题和滥用倾向及使用不便等缺陷。显然，临床需要有新的安全、有效的止痛药物，镇痛新药的开发具有重要的临床和现实意义。“元胡止痛片”为《中国药典》QOlO年版一部525页)标准制剂；是临床常用镇痛药物，由延胡索、白芷两味药组成，其功能为理气、活血、止痛，临床用于气滞血瘀的胃痛、胁痛、头痛及痛经等。方中延胡索为君药，有活血、理气、止痛之功效，白芷散风除湿、通窍止痛、消肿排脓。该方以其组方简单、疗效确切而首载于1985年《中国药典》，现已入选国家基本药物目录理气止痛类药物。研究表明延胡索止痛、镇静化学成分主要为延胡索乙素，有效部分为其左旋体，即左旋四氢巴马亭，又称颅痛定。金国章等人(参见金国章，中药延胡索研究中的新发现，上海科学技术出版社，2001 :71-111 ；金国章，胡江元，颅痛定的镇痛作用机制与多巴胺受体，药理学进展，科学出版社，1999 64)已于20世纪80年代通过神经药理，动物行为，神经生化，电生理等实验确定其是多巴胺受体的新型阻滞剂，其镇痛作用的中枢神经通路为左旋四氢巴马亭作用于Dl、D2受体分布最为丰富的纹状体和伏膈核后， 通过弓状核的脑啡肽和内啡肽神经元作用于中脑导水管周围灰质，加强脑干下行抗痛系统的功能，再通过中脑导水管周围灰质-延髓外侧网状旁巨细胞核-脊髓背角神经通路，抑制痛觉从脊髓水平的传入，发挥其镇痛作用。
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白芷中的主要成分欧前胡素具有镇静、解痉、平喘、消炎作用。有学者发现 (Choi SY 等，Phytother Res，2005，19 :839-845)欧前胡素可使 γ -氨基丁酸转氨酶钝化，从而提高神经元突触间隙的抑制性神经递质Y-氨基丁酸含量。在放射自显影实验中(Dekermendjian K,等，NeurosciLett，1996，219 :151-1 ;Bergendorff 0 等， Phytochemistry, 1997，44 :1121-1124)，欧前胡素可以抑制3H标记的地西泮与Y -氨基丁酸A亚型-苯二氮卓受体复合物的结合，而呋喃香豆素类化合物与此受体有一定的亲和力， 为其部分激动剂。同时，欧前胡素能增强三种传统抗癫痫药的抗癫痫活性。欧前胡素能够显著提高卡马西平、苯巴比妥和苯妥英抑制小鼠最大电休克癫痫发作的作用，使其半数有效量分别从 10. 3mg/kg 降低至 6. Omg/kg,从 19. 6mg/kg 降低至 12. 2mg/kg,从 12. 8mg/kg 降低至 8. 5mg/kg(Luszczki JJ 等，Eur. J. Pharmacol, 2007, 574 :133-139)。由以上可见，两种成分在中药方剂中均作为主要成分，具有不同的镇痛作用机理， 但至今没有协同作用的报道。因此，我们从新药研发的角度对延胡索乙素和欧前胡素进行了系统的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的治疗疼痛的药物组合物，该组合物成分明确、 质量可控，可用于疼痛包括头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、炎性疼痛、腰痛、月经痛等的治疗。发明人对延胡索乙素和欧前胡素进行了研究，取得了重要的结果。采用动物实验研究发现延胡索乙素与欧前胡素重量比为(1 8) (1 5)合用，可以明显提高延胡索乙素的镇痛效果，产生协同增效作用；二者组合在一起对于疼痛和不适，包括头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、腰痛、月经痛等有很好的治疗作用，克服药物单用服药量大，作用单一的缺点；此作用与延胡索乙素与欧前胡素作用于不同的靶点，发挥了药物的整体治疗增效作用有关。根据实验结果我们发现延胡索乙素与欧前胡素合用不仅作用于多巴胺受体，抑制痛觉从脊髓水平的传入，产生镇痛作用；而且明显抑制中枢及外周水平的一氧化氮(N0)、 5-羟色胺(5-HT)、前列腺素等多种化学和细胞因子的产生，抑制伤害性感受器的激活，降低痛觉致敏性，从而产生明显的中枢和外周镇痛作用。经过多种急性和慢性疼痛模型的药理作用研究，优选的延胡索乙素和欧前胡素的重量比为(1 6) (1 2)。本发明的另一目的还在于提供该组合物制剂的制备方法。考虑到欧前胡素在水中溶解性较差和便于药物制剂临床应用，可以选择固体口服剂型，如颗粒剂、粉剂、片剂、 丸剂、胶囊等作为临床应用剂型，延胡索乙素和欧前胡素含量占药物组合物总重量的10 80%。进一步优选的延胡索乙素和欧前胡素含量占药物组合物总重量的20 60%。颗粒剂的制备为将粉末形式的延胡索乙素和欧前胡素与填充剂、载体、粘合剂、 着色剂及矫味剂混合，在滚筒压实机上压实并通过制粒机打碎。粉剂的制备为将粉末形式的延胡索乙素和欧前胡素与载体、粘合剂、助流剂、着色剂及矫味剂在掺合机中混合。胶囊剂的制备为将粉末形式的延胡索乙素和欧前胡素与载体、粘合剂、助流剂在掺合机中混合，于胶囊分装机上分装。
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根据不同疼痛部位和疼痛强度的临床需要，片剂又包括口服普通片、分散片、咀嚼片、缓释或控释片和含片。分散片系指能在水中迅速崩解成均勻的粘性混悬液的片剂。相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂，分散片崩解和溶出速度更快，同时又具有灵活多样的服用方法既可如普通片剂用水吞服，也可先将其分散在水或饮料中服用，尤其适合老人、儿童和吞服困难的患者。本发明进一步制备了延胡索乙素和欧前胡素组方的分散片，可提高欧前胡素的溶出度和生物利用度。本发明的分散片中含有药用辅料，且该辅料为选自药用崩解剂、粘合剂、填充剂、 表面活性剂、助流剂、润滑剂和矫味剂中的一种或一种以上的混合物，以保证片剂在加工过程中物料流动性好，制成的片剂外观、硬度、分散性、崩解时间合格。崩解剂的种类对分散片的崩解、溶出效果至关重要，所用的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，且其含量占分散片总重量的3 20%。所用的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30，且其含量占分散片总重量的2 20%。所用的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉，且其含量占分散片总重量的10 60%。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种合用，且其含量占分散片总重量的 0. 2 5%。此外，还可加入表面活性剂，如十二烷基磺酸钠、吐温-80、磺基丁二酸二辛酯钠、 蔗糖酯和泊洛沙姆；助流剂如微粉硅胶；矫味剂如甘露醇、阿斯巴甜、糖精钠和甜菊苷。本发明的分散片可以采用湿法制粒工艺、干法制粒工艺和直接压片工艺中的任一种工艺进行制备。
具体实施例方式以下通过试验例来进一步阐明本发明所述药物组合物对疼痛的治疗效果。试验例1 热板法测定延胡索乙素和欧前胡素的镇痛作用实验动物BABL/c小鼠，单一雌性，体重(20 士 2) g，购于第四军医大学实验动物中心。实验分组与给药将小鼠置于(55 士 1) V的恒温水浴中的热烧杯内，以舔后足时间作为痛阈，筛选出正常痛阈值在5 30s的小鼠56只，随机分为7组空白对照组给予 0. 2% CMC-Na(10ml/kg)；延胡索乙素和欧前胡素重量配比1 1组，3 1组，6 1组；阳性对照药止痛片组(0.25g/kg)；欧前胡素组(30mg/kg)和延胡索乙素组(30mg/kg)。镇痛作用测定连续灌胃(i. g)给药8天，1次/天，于最后一天给药后40min测其痛阈值，若痛阈值超过60s，则按60s计。计算出痛阈提高率，比较各组间差异。统计学处理所有数据用SPSS12.0统计软件进行统计学处理，数据以〒士s表示，组间比较采用t检验，P < 0. 05表示有统计学差异。结果从表1可见，延胡索乙素和欧前胡素配比为1 1、3 1和6 1时小鼠
痛阈值提高率均明显高于延胡索乙素和欧前胡素单用组，相对空白对照组有显著性差异(P
5< 0. 05)。 表1热板法测定延胡索乙素和欧前胡素的镇痛作用(i±s;n = 8)
组别总剂量 (mg/kg)给药前痛阈值 (S)给药后痛阈值 (S)痛阈值提高率 (%)空白组-19.00±5.1818.98 士 3.57-0.111:1组3019.12±7.2025.25±8.44·32.063:1组3020.50±7.1729.37±5.99*43.276:1组3019.81±4.5224.96±7.5226.00止痛片组25020.25±8.1325.17±8.8924.30欧前胡k组3019.12±4.9520.42±7.336.80延胡索乙素组3021.87±3.7926.14±8. Γ19.52注卞< 0. 05，与空白组对照。试验例2 扭体法测定延胡索乙素和欧前胡素的镇痛作用实验动物BABL/c小鼠，单一雌性，体重(20 士 2) g，购于第四军医大学实验动物中心。实验分组与给药取雌性小鼠64只，随机分为8组空白对照组给予0. 2 % CMC-Na(10ml/kg)；延胡索乙素和欧前胡素重量配比1 1组，2 1组，3 1组，5 1组； 止痛片组(0.25g/kg)；欧前胡素组(30mg/kg)；延胡索乙素组(30mg/kg)。镇痛作用测定连续i. g给药8天，于末次给药后60min，各组小鼠腹腔注射0. 7 % 醋酸溶液(0. lml/10g)，分别记录注射醋酸溶液后15min内各组小鼠扭体次数(扭体反应表现为腹部收缩、躯体扭曲、后髋伸展及臂部抬高)。按以下公式计算扭体反应的抑制率抑制率(％)=(空白对照组扭体次数-用药组扭体次数)/空白对照组扭体次数X100。统计学处理同试验例1。结果从表2可见，延胡索乙素和欧前胡素配比为1 1、2 1、3 1、5 1时小
鼠扭体次数明显少于空白组、延胡索乙素和欧前胡素单用组，表明对外周有明显的镇痛作用(P < 0. 05)。表2扭体法测定延胡索乙素和欧前胡素的镇痛作用(i±S;n = 8)
权利要求
1.一种含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物，其特征在于含有延胡索乙素和欧前胡素，延胡索乙素和欧前胡素的重量比为(1 8) (1 5)。
2.根据权利要求1所述的含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物，其特征在于延胡索乙素和欧前胡素的重量比为(1 6) (1 2)。
3.根据权利要求1至2任意之一所述的含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物，其特征在于延胡索乙素和欧前胡素总含量占药物组合物总重量的10 80%。
4.根据权利要求3所述的含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物，其特征在于延胡索乙素和欧前胡素总含量占药物组合物总重量的20 60%。
5.含有权利要求4所述的药物组合物的固体口服剂型。
6.根据权利要求5所述的固体口服剂型，其特征在于所述的药物剂型为颗粒剂、粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂。
7.根据权利要求6所述的固体口服剂型，其特征在于所述的片剂为口服普通片、分散片、咀嚼片、缓释或控释片和含片。
8.根据权利要求7所述的固体口服剂型，其特征在于分散片含有药用辅料崩解剂、粘合剂、填充剂和润滑剂，所用的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，且其含量占分散片总重量的3 20% ；所用的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30，且其含量占分散片总重量的2 20% ；所用的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉，且其含量占分散片总重量的 10 60% ；润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉，且其含量占分散片总重量的0. 2 5%。
9.权利要求1所述的含有延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物在制备治疗疼痛药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，所述疼痛包括头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、炎性疼痛、腰痛、月经痛。
全文摘要
本发明公开了一种延胡索乙素和欧前胡素的药物组合物和应用。所述的药物组合物由延胡索乙素和欧前胡素以重量比为(1～8)∶(1～5)制备而成药剂学可以接受的各种固体口服剂型，如颗粒剂、粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂。药理实验表明，该组合物具有抑制疼痛和不适，包括头痛、偏头痛、胃痛、神经痛、腰痛、月经痛的作用；该组合物可用于上述疼痛的治疗。
文档编号A61K31/4375GK102429905SQ20111034867
公开日2012年5月2日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者曹蔚, 王四旺, 谢艳华 申请人:中国人民解放军第四军医大学