专利名称：聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚乙二醇结合物，尤其是聚乙二醇与氨基酸寡肽以及药物依诺替康的结合物及其药物组合物。
背景技术：
依诺替康(irinotecan，CPT-1I)是喜树碱类衍生物，具有良好的抗癌活性和独特的作用机制，是迄今最为畅销的抗肿瘤药物之一。2003年它在全世界的销售额超过10亿美元，并以20%的年销售额增长率，成为世界上销路最好的抗癌药之一。依诺替康具有很广的抗肿瘤谱，I期、II期临床研究结果表明该药对化疗抗拒性肿瘤，如转移性大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗效，另外对胃癌、恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。现主要作为治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效。但依诺替康毒副作用大、水溶性低。常见不良反应为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酞胆碱能综合症。尤其腹泻为最常见，近90%受试者曾有腹泻，其中近30%达到严重腹泻。因此，尤为需要提供一种低毒性的依诺替康，以在增加依诺替康剂量的情况下，提高伊诺替康抗肿瘤的临床效果。聚乙二醇(PEG)修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。聚乙二醇修饰后得到的聚乙二醇-药物衍生物在体内又会缓慢释放出药物小分子而产生疗效。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点:1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度。与聚乙二醇链接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使血药浓度维持或接近目标浓度的时间延长，保持药物的药效得以充分地发挥。目前，聚乙二醇修饰技术已经广泛应用于蛋白质药物的修饰上。截止到2010年底，在国际市场上主要的6个聚乙二醇修饰的药物产品，其中四个年销售过亿美元:PEG-1ntron 、PEGasys 、Neulasta 和 Macugen ,而 PEGasys 和 Neulasta 销售额更
是超过十亿美元。MICERA(罗氏的PEG-EP0)于2007年下半年在欧洲上市。目前处于临床前研究的聚乙二醇修饰的蛋白药有几十种，处于临床试验的有超氧化物歧化酶(即将上市，Enzon公司)、白介素-2 (II期，Chiron公司)等等。聚乙二醇化技术在医药领域的应用，仅在美国就创造了近60亿美元新药的销售额，带动了一个新型制剂领域的蓬勃发展。随着大量聚乙二醇新型衍生物的不断研制成功，聚乙二醇修饰技术不仅可以用于蛋白质、多肽等大分子药物改良，也逐渐被人们用于小分子的增溶减毒以及提高疗效作用方面。目前，聚乙二醇修饰的小分子药物在国际市场还 没有批准上市，但是几个产品已经进入二、三期临床。聚乙二醇修饰技术应用于小分子药物上正在快速发展。有报道表明聚乙二醇可以用于和很多小分子药物连接。US5824701和US5840900号美国专利以及中国专利CN1283643报道了此类衍生物和紫杉醇键合的前药，在该药物模型中聚乙二醇两端都只键合了一个紫杉醇分子。为了提高对药物分子的负载率，US6153655号美国专利披露了一种链端分支聚乙二醇结构，该结构在聚乙二醇的两端通过氨基连接生成了两个功能基团。但是引进非生物的支链小分子引进了药物的不确定性。US5977163和US6262107号美国专利以及中国专利CN1164533公开了一种聚谷氨酸支载的紫杉醇前药，此药物模型中紫杉醇沿聚谷氨酸骨架链随机的连接到谷氨酸的活性羧基上，较宽的聚合率分布以及对聚谷氨酸毒性的不可确知性限制了该发明的使用。美国专利US7744861公开了一类多分支聚乙二醇与依诺替康连接的结构。但这种结构中，每一个聚乙二醇端基只能有一个依诺替康与之相连，药物的负载率受到限制。北京键凯科技有限公司早在2002年就开始了小分子药物聚乙二醇修饰的研究。并已经获得多项专利(ZL03801109.3, ZL 200410029615.3, ZL 200480005763.X, ZL200810093688.7, ZL 02107842.4, ZL 02108778.4)。其中的“亲水性聚合物-多羧基寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途”(ZL 02106691.4)提供了一种与多羧基寡肽连接适合与多个小分子药物键连的聚乙二醇衍生物。本发明在过去工作的基础上，尤其是在本实验室前期工作发明的专利(专利号ZL 200410048016.6)的基础上，本申请的发明人希望提供一种新型的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康结合物。在这种结合物中，每一个聚乙二醇端基通过氨基酸寡肽可以与多个依诺替康相连，药物的负载率大大提高。本申请的发明人通过采用聚乙二醇(PEG)化技术解决了依诺替康本身的水溶性低、毒副作用大等问题。所提供的新型的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康键合物具有良好的水溶性，并可通过人体内酶的调控作用，达到良好的缓释目的，药效期长，其抗肿瘤活性与依诺替康相当甚至增加。由于依诺替康的抗肿瘤作用呈现剂量相关性，因此低毒性的聚乙二醇化依诺替康，可以在增加剂量的情况下，进一步提高依诺替康抗肿瘤的临床效果
发明内容
本发明的一个方面提供一种通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康结合
物:
权利要求
1.通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康结合物:
2.如权利要求1所述的结合物，其中，所述PEG的平均分子量为20，000-40，000道尔顿。
3.如权利要求1所述的结合物，其中，PEG具有直链、Y型或多分支结构。
4.如权利要求1所述的结合物，其中，PEG是直链的甲氧基聚乙二醇，且具有如下结构:
5.如权利要求4所述的结合物，其中η是400-500的整数。
6.如权利要求4所述的结合物，其中X是I。
7.如权利要求1所述的结合物，其中，PEG平均分子量为40，000道尔顿，且是分支型的聚乙二醇，且具有如下结构:
8.如权利要求7所述的结合物，其中PEG是Y型聚乙二醇。
9.如权利要求7所述的结合物，其中η为400-500的整数。
10.如权利要求1所述的结合物，其中PEG具有如下多分支结构:
11.如权利要求10所述的结合物，其中η是160-180的整数。
12.如权利要求10所述的结合物，其中m是4。
13.如权利要求10所述的结合物，其中X是I。
14.如权利要求1所述的结合物，其中，所述的氨基酸为谷氨酸和甘氨酸，氨基酸寡肽由2个谷氨酸和3个甘氨酸组成。
15.如权利要求1所述的结合物，其中，所述的氨基酸为谷氨酸和甘氨酸的组合，由3个谷氨酸和4个甘氨酸组成。
16.如权利要求1或2所述的结合物，其中，所述结合物是具有通式(II)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康结合物:
17.包含如权利要求1-16之任一项所述的结合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂的剂型。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中，所述药物组合物具有抗癌活性。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中，所述抗癌活性为对肠癌、卵巢癌和肺癌具有抑制性的活性。
全文摘要
一种具有通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康结合物以及包含该结合物的药物组合物。在所述结合物中，PEG代表聚乙二醇，PEG分子量为300-60,000道尔顿；(AA)i代表寡肽，AA代表寡肽中相同或不同的氨基酸；i是2-12的整数，代表寡肽中的氨基酸数量；j是2-12的整数，代表与寡肽连接的依诺替康的数量。在所述结合物中，每一个聚乙二醇端基通过氨基酸寡肽可以与多个依诺替康相连，药物的负载率大大提高。通过亲水性聚合物的改性可对依诺替康提供保护，改善药物吸收，延长作用时间，增强疗效，降低给药剂量及避免毒副作用。
文档编号A61K31/4745GK103083680SQ201110348708
公开日2013年5月8日 申请日期2011年11月7日 优先权日2011年11月7日
发明者徐立华, 黄文哲, 赵宣 申请人:北京键凯科技有限公司, 天津键凯科技有限公司