专利名称：可原位增强温敏聚合物与可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种可原位增强温敏聚合物与可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法。
背景技术：
水凝胶作为一类可植入人体内作为生物活性分子及药物控制释放载体以及组织工程领域水凝胶支架，具有良好的生物相容性，生物降解性，无毒，环境刺激响应性和一定的机械强度。其中，智能水凝胶由于对外界环境刺激如温度、PH、电场等的智能响应能力使其成为生物医用材料的研究热点。近年来，对于水凝胶的研究已经从水凝胶的移植转移到了原位可注射温敏水凝胶的研究上来。原位可注射温敏水凝胶在较低温时为液体形态，而在生理温度下为凝胶形态。这种独特的溶胶-凝胶相转变性质使其在药物控制释放和组织工程支架领域有着广泛应用。原位可注射温敏水凝胶拥有诸多的性能优势搭载的药物、细胞和水凝胶基质能以微小的手术创伤代价(通过注射)植入人体体内，凝胶形成后，这些水凝胶基质成为药物释放场所或者为用于组织再生的细胞提供生长场所。原位可注射温敏性水凝胶由于不需要其它的化学处理，仅仅在体温下即可凝胶化，简单方便并极大地减轻病人的痛苦，降低治疗费用。但是传统温敏性可注射水凝胶大多为物理交联水凝胶，机械强度和凝胶稳定性较差，因此其药物控制释放时间较短。同时，聚合物分子链上缺乏可进一步生物学修饰功能基团，因而应用受到很大的限制。利用化学交联制备的可注射水凝胶可以通过自由基反应来获得，例如光聚合反应。在这个方法中，含有乙烯基的聚合物溶液通过可见或紫外光照射，使体系中的光引发剂分解成自由基引发含乙烯基单体的聚合，从而使溶液转变成凝胶。自由基引发交联的水凝胶的特点是一般只有很短的可注射时间，同时化学结构稳定，机械强度大。然而，有毒的光弓丨发剂和UV光会导致细胞的死亡。此外，聚合放出的热量，会伤害细胞，并且导致生物体组织的局部坏死。作为一种可替代的方案，化学交联的可注射水凝胶可以通过硫醇和丙烯酸酯或丙烯酰胺之间发生的麦克加成反应来获得。在这种方法中，一些带有巯基的生物活性分子例如多肽和蛋白酶，也很容易与聚合物反应形成有仿生功能的水凝胶。然而，这种由麦克加成形成的水凝胶的凝胶化速度适当，这是目前需要解决的问题。为改善上述缺陷，本发明通过合成一类侧链带有活性双键的可降解聚合物材料， 并通过与含多个(大于等于2个)巯基的小分子(如二硫苏糖醇)反应，以期实现一种在低温是溶胶，在高温时能够通过物理交联迅速形成凝胶，同时在注入体内后原位发生麦克加成，可注射温敏水凝胶在原有的物理交联基础上化学增强，使得可降解水凝胶在具有良好的可注射性前提下其强度和稳定性得到进一步的增强。由于该聚合物本身具有一定的温敏特性，本设计解决了单纯依靠麦克加成制备的可注射水凝胶固化时间长的问题。此外，由于侧基含有丙烯酸酯双键，还可同时进行生物学修饰或其他化学改性。
发明内容
本发明的目的是提供一种可原位增强温敏聚合物与可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法。本发明所采取的技术方案是—种可原位增强温敏聚合物的合成方法，包括以下步骤在含羟基引发剂以及催化剂的存在下，由含双键的环内酯功能单体均聚得到，或者由含双键的环内酯功能单体与碳酸酯、内酯、交酯中的一种共聚得到，其中，均聚或共聚反应的温度为25-100°C，反应时间为 2-60h。所述的催化剂为金属或非金属催化剂中的一种。所述的金属催化剂包括辛酸亚锡、三氟甲磺酸锡；非金属催化剂包括脂肪族叔胺、 1，8_重氮-双环^一碳烯(DBU)、四氢吡喏基吡啶(PPY)、二甲氨基吡啶(DMAP)。所述的含羟基引发剂包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。所述的含双键的环内酯功能单体为结构式如(1) (3)所示的化合物
权利要求
1.一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤在含羟基引发剂以及催化剂的存在下，由含双键的环内酯功能单体均聚得到，或者由含双键的环内酯功能单体与碳酸酯、内酯、交酯中的一种共聚得到，其中，均聚或共聚反应的温度为 25-100°C，反应时间为2-60h。
2.一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的催化剂为金属或非金属催化剂中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的金属催化剂包括辛酸亚锡、三氟甲磺酸锡；非金属催化剂包括脂肪族叔胺、1，8-重氮-双环-十一碳烯、四氢吡喏基吡啶、二甲氨基吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的含羟基引发剂包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。
5.根据权利要求1所述的一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，其特征在于所述的含双键的环内酯功能单体为结构式如(1) (3)所示的化合物OOA Aaο ο ο ο(IR H x^irο丫0 ◎丫0k 人(I)(2)⑶
6.一种可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法，其特征在于包括以下步骤将权利要求1得到的可原位增强温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子发生迈克尔加成反应，得到交联水凝胶产物，其中，反应温度为25-40°C，反应时间为10-120min。
7.根据权利要求6所述的一种可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法，其特征在于所述的含巯基的小分子或生物大分子包括二硫苏糖醇、巯基化的透明质酸、巯基化胶原、巯基化的壳聚糖、含巯基蛋白、含巯基的生物多肽。
全文摘要
本发明公开了一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，包括以下步骤在含羟基引发剂以及胺类催化剂的存在下，由双键功能单体均聚得到，或者由双键功能单体与碳酸酯、内酯、交酯中的一种共聚得到，其中，均聚或共聚反应的温度为50-80℃，反应时间为1-4h。本发明所提出的水凝胶在较低温时为液体形态，而在生理温度下为凝胶形态。本发明所提出的水凝胶在较低温时为液体形态，而在生理温度下为凝胶形态，本发明所提出的水凝胶材料，能方便的引入生物活性分子和生物信号，赋予材料特殊的生物活性。本发明所提出的水凝胶在生理环境下，能逐渐降解。
文档编号A61L27/22GK102504229SQ201110386870
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月28日 优先权日2011年11月28日
发明者全大萍, 王涛, 颜明发 申请人:中山大学