N¹,N⁴-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制备和应用的制作方法

专利名称：N¹,N⁴-二正丁基-3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种N1，N4- 二正丁基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
背景技术：
四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。1978年，文献报道3，6-二苯炔基-六氢-1，2，4，5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅 Eremeev, Α. V. ；Tikhomirova, D. A. ；Tyusheva, V. A. ；Liepins, F. Khim. Geterotsikl. Soedin，1978，753.)，这是1，2，4，5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1，2，4，5_四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的N1，N4-二(间甲基苯基)-3，6_ 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(参阅 Hu, W. -X. ；Rao, G. -W. ；Sun, Y. -Q. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,14(5), 1177. ),3,6-双 (2'-羟基-5'-氯苯基)-l，2，4，5-四嗪(参阅 Rao，G.-W. ；Hu,W. -X. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16(14) ,3702.)等。

发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型四嗪化合物及其制备方法，即 N1, N4- 二正丁基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺及其制备方法，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。该化合物在一定剂量下，对人胃癌细胞株SGC-7901和人卵巢癌细胞系H0-8910具有一定的抑制率(其对人胃癌细胞株SGC-7901的IC5tl为1. 34 μ M)。本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用。本发明采用的技术方案如下本发明提供的一种新型四嗪化合物，即Ν1，N4-二正丁基-3，6_ 二甲基_1，2，4，
5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，其具有下列结构式(I)
权利要求
1.一种如式(I)所示的N1，N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪_1，4_ 二甲酰胺化合物
2.一种制备如权利要求1所述的N1，N4- 二正丁基-3,6- 二甲基-1,2,4, 5-四嗪_1， 4-二甲酰胺(I)的制备方法，其特征在于所述的方法为-10 0°C条件下，将式(II)所示的3，6- 二甲基-1，6- 二氢-1，2，4，5-四嗪、三光气、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后， 加热回流反应4 12小时，然后将反应液降温到4 6°C，通氮气，再滴加正丁胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12 48小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式⑴所示的N\N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物，所述的碱性催化剂为下列之一卩比啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或 4-吡咯烷基吡啶；
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的3，6-二甲基-1，6- 二氢-1，2，4，5-四嗪(II)与三光气、碱性催化剂、正丁胺投料物质的量之比为1 0.67 2 0.1 1 2 6，所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1， 2,4,5-四嗪质量计为13 75ml/g。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一 二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行用有机溶剂Al 溶解式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂得到含有3，6_ 二甲基-1，6- 二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将三光气和有机溶剂A2置于反应器中，在-10 0°C下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4 12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到4 6°C，通氮气，再滴加正丁胺溶于有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流12 48小时，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式⑴所示的N1， N4- 二正丁基-3，6- 二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4- 二甲酰胺化合物，所述的有机溶剂Al和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂Al为相同或不同的有机溶剂，所述的有机溶剂Al、有机溶剂B各自独立选自下列之一 二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂Al和A2的总体积用量以式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1， 2，4，5_四嗪质量计为10 50ml/g;所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6_ 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为3 25ml/g。
6.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物重结晶是按如下方法进行取蒸除溶剂后的残留物加入重结晶溶剂，搅拌加热，回流5 10分钟，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体，过滤，滤饼烘干，得到式(I)所示的NSN4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述重结晶溶剂为下列之一甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
7.如权利要求2或5所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物柱层析是按如下步骤进行的取蒸除溶剂后的残留物加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1. 5 2倍量的柱层析硅胶，混勻后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比0.5 10 1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，获得式⑴所示的N1J4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物；所述有机溶剂C为下列之一甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
8.权利要求1所述的N1，N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪_1，4_二甲酰胺 (I)在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用，所述肿瘤为人胃肿瘤或人卵巢肿瘤。
全文摘要
本发明公开了一种如式(I)所示的N1，N4-二正丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺化合物及其制备方法和用途；该化合物的制备是以3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、三光气(BTC)为原料，在碱性催化剂作用下，于有机溶剂中与正丁胺进行反应制备得到，本发明化合物应用于制备治疗和预防人胃癌和人卵巢癌疾病药物，本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。
文档编号A61K31/395GK102442964SQ20111042810
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月19日 优先权日2011年12月19日
发明者倪嘉斌, 郭燕梅, 饶国武 申请人:浙江工业大学