专利名称：一种甾醇类衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域，涉及一种留醇类衍生物、其制备方法及用途。
背景技术：
红曲(Monascus-fermented rice)是以大米为原料，经红曲霉(Monascus)发酵制成的一种紫红色米曲。红曲古代称丹曲，是将红曲霉为主的曲母或酒曲接种于米饭上发酵而成，其色赤红，故又名赤曲、红米、红大米、红糟，又因主产于福建等地，故又名福曲、福米
坐寸ο我国利用红曲菌的历史悠久，从汉代起就用它制曲。红曲是一味食疗兼备的传统中药。早在古代它已被广泛应用于食品着色、酿酒、发酵、中医中药方面。《饮膳正要》有红曲“味甘、平、无毒”、“健脾、益气、温中”；《本草纲目》有“甘、温、无毒”、“治女人血痛及产后恶血不净，擂酒饮之良”;《本草衍义补遗》有“活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打损伤”等记载。上世纪70年代，日本Endo教授首次从红色红曲霉(Monascus ruber)中分离出生理活性物质莫纳克林KOnonacolin K)以来，众多国内外学者在红曲霉代谢产物中不断发现生理活性物质，包括monacolin类化合物，红曲色素，降压成分GABA及抗氧化成分dimerumic acid及最近分离的一些職类化合物等等。随着现代生物化学与药理学的发展，红曲的降血脂、降压、降糖、抗肥胖、抗癌、防治老年痴呆及骨质疏松等功效不断被挖掘。从而为传统的红曲增添了新的内涵。血脂康胶囊是北京北 大维信生物科技有限公司自主研究的特制红曲霉发酵制成的高效、安全的国产现代调脂 中药。适应症为高脂血症及动脉粥样硬化引起的心脑血管疾病的治疗。其主要作用机制为通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的活性，可抑制内源性胆固醇的合成，降低血清总胆固醇(TC)、血甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、升高高密度脂蛋白(HDL)水平。血脂康胶囊是红曲的醇提取物，它富含洛伐他汀等一系列天然他汀类化合物。除了他汀类化合物以外，血脂康胶囊中还含有色素类化合物、异黄酮类化合物、留醇类化合物、20种氨基酸、不饱和脂肪酸及多种微量元素。故尚需要发现新的具有降脂或抑制HMG-CoA还原酶活性的化合物。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种留醇类衍生物，并且本发明人惊奇地发现，本发明的化合物能够有效地抑制HMG-CoA还原酶，从而具有作为降低或调节血脂或者预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化的药物的潜力。由此提供了下述发明:本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，式I
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下面的式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
3.权利要求2所述的化合物的制备方法，包括下述步骤: 1)取红曲和/或红曲的醇提物(例如血脂康胶囊内容物)，用2-6倍体积的选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或多种有机溶剂作为溶剂超声提取一次或多次，每次20-40分钟，合并提取液，除去溶剂，得到精提物； 2)将步骤I)得到的精提物进行硅胶柱色谱分离，用石油醚和乙酸乙酯进行梯度洗脱；石油醚-乙酸乙酯的体积比依次为75: 25,50: 50-25: 75,0: 100 ； 3)取步骤2)中的石油醚-乙酸乙酯为50: 50-25: 75的洗脱部分，经C18反相柱色谱进行分离，用甲醇-水进行梯度洗脱，甲醇-水的体积比依次为10: 90,50: 50-75: 25、100: O ； 4)取步骤3)中的甲醇-水为50: 50-75: 25的洗脱部分用半制备高效液相色谱纯化，以45: 55的乙腈-0.2%乙酸水溶液为流动相，C18半制备柱为固定相，收集9.2min的色谱峰部分；和 5)将步骤4)的产物进行冷冻干燥，得到式II化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其满足如下的(1)-(9)中的任一项或者多项: (1)步骤I)中，所述有机溶剂为二氯甲烷； (2)步骤I)中，所述超声提取进行3次； (3)步骤I)中，通过减压浓缩除去溶剂；(4)步骤2)中，石油醚-乙酸乙酯的体积比依次为75: 25,50: 50,25: 75,0: 100 ； (5)步骤3)中，取步骤2)中的石油醚-乙酸乙酯为50: 50或25: 75的洗脱部分； (6)步骤3)中，甲醇-水的体积比依次为10: 90,50: 50,75: 25,100: O ； (7)步骤4)中，取步骤3)中的甲醇-水为50: 50或75: 25的洗脱部分； (8)步骤4)中，将收集的9.2min的色谱峰部分合并；和 (9)步骤5)中，冷冻干燥的条件是:冷阱温度-40至-85°C，真空度O-1OOPa;优选为冷阱温度-50至-82.70C，真空度2-13Pa ;更优选为冷阱温度-82.7°C，真空度2Pa，或冷阱温度-50°C，真空度8.5Pa。
5.一种提取物，其含有权利要求2所述的式II化合物。
6.根据权利要求5所述的提取物，其为血脂康胶囊内容物干粉的提取物或者红曲的提取物。
7.根据权利要求6所述的提取物，其为如下的(I)至(3)中的任一项: (1)权利要求3中的步骤I)至2)中制得的石油醚-乙酸乙酯为50: 50-25: 75的洗脱部分； (2)权利要求3中的步骤I)至3)中制得的甲醇-水为50: 50-75: 25的洗脱部分；和 (3)权利要求3中的步骤I)至4)中制得的9.2min的色谱峰部分。
8.一种组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物、和/或权利要求5至7中任一项所述的提取物；可选地，还包括药学上可接受的载体或辅料。
9.权利要求1或2所述的化合物或者权利要求5至7中任一项所述的提取物或者权利要求8所述的组合物在制备降低或调节血脂或者预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化的药物中的用途。
10.权利要求1或2所述的化合物或者权利要求5至7中任一项所述的提取物或者权利要求8所述的组合物在制备HMG-CoA还原酶抑制剂中的用途。
11.一种在体内或体外抑制HMG-CoA还原酶的方法，包括使用有效量的权利要求1或2所述的化合物或者权利要求5至7中任一项所述的提取物或者权利要求8所述的组合物的步骤。
全文摘要
本发明属于医药化工领域，涉及一种甾醇类衍生物、其制备方法及用途。具体地，本发明涉及式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-OH、＝O、H、以及C1-C3烷基；R2选自-OH、H、以及C1-C3烷基；R3选自-OH、＝O、H、以及C1-C3烷基；R4选自-OH、H、以及C1-C3烷基；并且R1、R2、R3、和R4中任意2个、3个或4个同时为-OH。本发明的化合物能够有效地抑制HMG-CoA还原酶，具有作为降低或调节血脂或者预防和/或治疗血脂异常、高血脂症、高胆固醇血症、或动脉粥样硬化的药物的潜力。
文档编号A61P3/06GK103172693SQ20111044199
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者段震文, 郭树仁, 李雪梅 申请人:北京北大维信生物科技有限公司