专利名称：作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列作为选择性雌激素受体调节剂的乙烯衍生物，其药物组合物， 其在制药中的用途以及使用其治疗和/或预防哺乳动物(特别是人)中雌激素介导的疾病或病症的方法。
背景技术：
雌激素受体(ER)是一类重要的核转录因子，它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用。在女性体内有400多个部位含雌激素的受体， 主要分布在子宫、阴道、乳房、盆腔(韧带与结缔组织)以及皮肤、膀胱、尿道、骨骼和大脑中。当女性进入更年期以后，随着雌激素的大量减少，雌激素受体所在的组织、器官、 系统都发生了变化，会出现一系列更年期综合症，如热潮红、出汗、失眠、抑郁、头疼、阴道干燥、心血管症状、尿失禁、肿胀感、乳房触痛和疲劳等(Payer L=The menopause in various cultures. In :A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H&Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA,1991. pp 3-22 ；Rekers H :Matering the menopause. In :A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s.Ed. Burger H&Boulet M,Parthenon Publishing,Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp23-43)。长期雌激素缺乏还可导致骨质疏松、老年痴呆和心血管疾病等。针对雌激素水平下降，采取雌激素替代疗法，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折，予页防阿尔茨海默病(Henderson Vff :Estrogen, cognition, and as woman' s risk of Alzheimer's disease. Am J Med 103 (3A) :11S-18S，1997)，降低LDL-胆固醇值并因此可以预防心血管疾病(Grodstein F, Stampfer MJ :Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas 30:19力6，1998)。但是雌激素替代疗法增加了乳腺癌和子宫内月莫癌白勺危险(Lobo RA :Benefits and risks of estrogen replacement therapy. Am J Obstet Gynecoll73 :982-990,199)。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在不同组织中对雌激素受体有着不同的作用。 在一些组织中，其表现为雌激素样激动作用，而在另外一些组织中表现为抗雌激素作用。利用SERMs这一特性，可以设计出在骨组织、心血管系统和中枢神经系统中对雌激素受体起激动作用，而在乳腺和子宫等组织中对雌激素受体起拮抗作用的理想药物，避免雌激素替代疗法带来的副作用。雷洛昔芬(Raloxifene)作为第一个被批准用于治疗骨质疏松的SERMs类药物，在乳腺和子宫细胞中为ER拮抗剂，在骨组织、心血管系统中为ER激动剂。其用于治疗乳腺癌临床效果并不优于他莫昔芬(Tamoxifen)，且可导致热潮红、腿部抽筋、头疼和体重增加等不良反应(Davies GC, et al.，Obstet Gynecol93 :558-565 (1999))。显然，有必要开发更为有效和安全的SERMs类药物来预防或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。
发明概述本发明的一方面涉及式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化
物、多晶型物、互变异构体或前药，
权利要求
1.式I的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构 体或前药，
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶 型物、互变异构体或前药，其中R°和R1独立地选自氢、CrC6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基，且所述Q-C；烷基、C3-C8 环烷基、C6-C1(l芳基任选地被一个或多个选自卤素和q-C；烷基的基团取代；A和B中的一个为含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基，另一为 C6-C10芳基或含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基；R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、&-(；烷基、C3-C8环烷基、&-(；烷氧基、&-(； 烧硫基、C3_C8环烧基氧基、含有1至2个选自氣、氧和硫的杂原子的5至8兀杂环基氧基、 CrC6烷基氨基和二 Ci-Ce烷基氨基，其中所述Ci-Ce烷基、c3-c8环烷基、crc6烷氧基、crc6 烧硫基、C3_C8环烧基氧基、含有1至2个选自氣、氧和硫的杂原子的5至8兀杂环基氧基、 烷基氨基和二 Ci-Qg基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、羟基以 及-NR3R4，其中R3和R4独立地为H或Ci-Ce烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起 形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基； m和n独立地为1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R0和R1独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基，且所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-Cltl芳基、含有1至2 个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代商素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，且所述C3-C8环烷基环上的碳任选地被氧化；A和B独立地为C6-Cltl芳基；R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基W1-C6烷基、C1-C6烷氧基W1-C6烷硫基、C1-C6 烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素以及-NR3R4，其中 R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2 个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基； m和η独立地为1或2。
5.如权利要求1或4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中R0和R1独立地选自C1-C6烷基和C6-Cltl芳基，且所述C1-C6烷基和C6-Cltl芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基；A和B独立地为C6-Cltl芳基；R2和R3独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C8环烷基、CfC6烷氧基、c3-c8环烷基氧基、含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至 8元杂环基氧基、C1-C6烷基氨基和二 C1-C6烷基氨基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素、羟基、经由碳原子连接的含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基以及-NR3R4,其中R3和R4独立地为H或C1-C6烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成含有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的5至8元杂环基；m和η独立地为1或2。
7.如权利要求1或6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，其中所述化合物选自
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
9.权利要求1-7中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药或者权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防雌激素受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述雌激素受体介导的疾病或病症选自绝经或绝经后病症、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症状、糖尿病、骨失矿质和骨质疏松症。
全文摘要
本发明提供了式I表示的乙烯衍生物，其作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可用于预防和/或治疗受选择性雌激素受体调节影响的疾病或病症。式I
文档编号A61K31/505GK102584687SQ201110457898
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者余荣, 彭勇, 校登明, 祝力, 罗鸿, 胡伟, 胡远东, 赵娜, 韩永信 申请人:北京赛林泰医药技术有限公司