专利名称：二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有式(I)结构特征的二氢化茚酰胺化合物，或此类化合物药学上可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，含有这类物质的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。
背景技术：
恶性肿瘤是目前人类健康和生命的头号杀手，其发病率仅次于心血管类疾病。根据世界卫生组织2003年公布的数据，2000年全球共有恶性肿瘤患者1000万，因恶性肿瘤死亡者高达620万，占总死亡人数的12% 25%。预期到2020年，全球每年新发病例将达1500万。肿瘤的发生和发展与细胞信号的过度表达有关，蛋白激酶作为信号传导的重要媒介受到广泛关注，其中酪氨酸激酶在人体内是最为广泛和重要的激酶家族，成为肿瘤研究中十分重要的靶点。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂等靶向新药的开发上市，但仍远远无法满足日益增长的临床癌症病人的需要。抗肿瘤药物研发也仍是目前药物研发界的重要研究放向。肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为特异性高，选择性强，毒副作用较轻；联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。肿瘤靶向治疗的出现已经对传统给药观念和模式构成冲击，例如，因毒副作用小靶向药物在I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可以达到满意疗效。肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗的热点和发展趋势。蛋白激酶是将三磷酸腺苷(ATP)的磷酸转移到蛋白质上特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上的酶。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是酪氨酸激酶(PTKs)。它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病，由其引起的信号异常已知与很多疾病相关，包括癌症、炎症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血管疾病等。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构进行研究投入的重点。由于激酶的活性结合部即ATP结合部位相似，因此在激酶抑制剂作为抗肿瘤药物的开发过程中，对激酶的高选择性往往是主要考察指标之一。理论上，高选择性的激酶抑制剂作为抗肿瘤药物，其毒副作用似乎应该更低。但是，有至今仍然缺乏高度选择性、仅仅作用于单一激酶的抑制剂，因此选择性越高毒性越低的思考方向有待证明。另一方面，激酶抑制剂的毒性源于缺乏高度选择性的新型抗癌药物的推断也没有得到验证。相反地，在包括抗癌药物在内的一些治疗领域，越来越多的实验结果直接挑战了 “ 一病一靶点、一药一靶点”的传统模式，尤其是在激酶抑制剂作为抗癌药物的开发实践中，大多数激酶抑制剂都为多靶点抑制剂，多靶点激酶抑制剂能够同时抑制多个细胞信号传导通路，从而使得肿瘤细胞在多个方面受到抑制。近二十年上市的新药，如格列卫(Gleevecdmatinib，诺华)、易瑞沙(Iressa，Gefitinib，阿斯利康)、特罗凯(Tarceva，Erlotinib，0SI)等均为多靶点激酶靶向治疗肿瘤新药。分别位于第9号和第22号染色体的abl和bcr基因是正常的基因。这两个基因相互易位产生了两个融合基因位于22q_染色体上的bcr-abl基因和位于9q+染色体上abl-bcr基因。表达210kD的蛋白质(p210Bcr_Abl)的bcr_abl基因通常被叫作费城染色体。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，Abl是一种非受体性酪氨酸激酶。它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95%慢性髓性白血病(CML)的患者中，以及10-25%急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者中。伊马替尼(Imatinib)，商品名为格列卫(Gleevec)是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂，并已临床证明是一种治疗CML(chronic myelogenousleukemia，慢性髓细胞性白血病)的有效抑制剂。然而，尽管持续伊马替尼(Imatinib)治疗，由于极易产生耐药性，一些CML患者在晚期或爆炸危机阶段会复发。到目前为止，已有22 种以上的突变体报道过，如 M244V，G250E, Q252H, Y253F, Y253H, E255K, F311L, T315I,F317L, M351T, F359V, V379I, L387M, H396P 和 H396P 等，其中最常见的是 T315I。肥大/干细胞生长因子受体(SCFR)又称原癌基因c-Kit或酪氨酸激酶Kit或⑶117，是一种在人体内由KIT基因编码的蛋白。c-Kit在正常的造血、配子发育、肥大细胞生长、黑色素生成和胃肠道功能中起主要作用，一旦与干细胞因子(SCF)结合，即被激活。c-kit突变引起c-Kit酪氨酸激酶功能的连续激活，造成独立于配体的酪氨酸激酶活性，c-Kit自身磷酸化，以及细胞增殖失控。c-Kit在大多数胃肠道间质肿瘤(GISTs)有过度表达和突变。胃肠道间质瘤是一种结缔组织肿瘤，即肉瘤；不像大多数胃肠道肿瘤，它们不属于上皮组织肿瘤。GISTs主要发生在中老年人身上，主要发生在胃(60%)和小肠(25% )，但也发生在直肠(5% )、食道)和其他各种位置(5% )，包括阑尾、胆囊、胰腺、肠系膜、大网膜和腹膜后。由于经典的癌症化疗手段对胃肠道间质瘤不起作用，而伊马替尼(Imatinib)可以通过抑制c_Kit达到有效治疗，表明c_Kit在这些疾病的发病机制中起关键作用。c-Kit还在其他各种人类癌症中有过量表达和突变，包括全身性肥大细胞增多症、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、干细胞瘤、急性髓性白血病、鼻窦淋巴瘤等。除了在癌症方面的作用外，SCF/c-Kit还与自身免疫性和炎症性疾病有关。SCF与c-Kit的结合导致多种途径被激活，包括磷脂酰肌醇-3 (PI3)激酶、磷脂酶C (PLC) -Y, Src蛋白激酶、Janus激酶(JAK)/信号传导和转录激活因子(STAT)和丝裂原活化蛋白(MAP)的蛋白激酶途径。对SCF/c-Kit途径的抑制可显著减少组胺水平，减少肥大细胞和嗜酸性粒细胞的渗入，减少白细胞介素(IL)-4的产生。因此，SCF/c-Kit是一个潜在的治疗目标，可以控制肥大细胞和嗜酸性粒细胞的数量，控制自体免疫性和炎症性疾病的激活。这些疾病包括皮肤炎症、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、哮喘、强直性脊柱炎、牛皮癣和克罗恩病。血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)是在胚胎发生和创伤愈合过程中启动血管形成的一个高度特异的有丝分裂原，也是一种有效的血管形成和血管通透性诱导因子。若把生长中的肿瘤看作正在发育的新器官，则VEGF诱导的血管形成和血管通透性增加对于肿瘤的生长、转移是必需的。VEGF是迄今为止诱导血管生成最强的物质，直接诱导血管内皮细胞增殖、迁移和形成血管。VEGF是胱氨酸生长因子超家族的一员，属于酪氨酸激酶亚家族中的一个新成员，其结构特征和生物学特性使之在缺血组织重建侧支循环、肿瘤预后、肿瘤转移以及实施靶向治疗和基因治疗等领域成为重要的研究对象。若能抑制或阻断VEGF的信号传导则能达到治疗肿瘤的目的，贝伐单抗属于单克隆抗体(monoclonal antibodies，MAbs)，是直接作用于VEGF的人源化单克隆抗体，自从2004年2月，贝伐单抗作为首个抗血管生成制剂被FDA批准于静脉给予以来，这方面的研究已经成为研究的热点。VEGF受体(VEGFR)只存在于血管内皮细胞表面，具有酪氨酸激酶活性。目前已经确认的VEGFR有两种，即fms样酪氨酸激酶_1 (flt-1, VEGFR1)和胎肝激酶_1 (flk-1/KDR，VEGFR2)。VEGFR2具有强烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信号传递体，它具有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，活化后可引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移。其主要表达于肿瘤血管内皮细胞，而在肿瘤上皮细胞中不表达或低表达。VEGFR-2能介导形成肿瘤新生血管所需的所有内皮细胞功能，包括内皮细胞的增殖、存活、迁移、血管形成及保持血管通透性。抗肿瘤血管形成是以新生血管为目标的靶向治疗，相对于以肿瘤细胞为目标的靶向治疗具有一定的优越性抗瘤谱广，靶向作用稳定；抗体进入体内后，可直接与血管内皮细胞表面的VEGF/VEGFR结合，不需穿透血管，易进人肿瘤区；一般情况下，VEGF调节的血管形成在成人体内的非病理状态下少见，所以针对VEGF及VEGFR的靶向治疗通常很少影响其他正常的生理过程。血小板衍生因子(Platelet-derived growth factors，PDGFs)必须与细胞膜上的相应受体结合后才能发挥其生物学效应，PDGF受体(PDGFR)，如PDGFR-α和PDGFR-β是一种跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性。其配体由两个A链形成(PDGF-A)，或两个B链形成(PDGF-B)，或一个A链和一个B链的异形二聚物形成。一旦与配体结合，血小板衍生生长因子受体形成二聚，其酪氨酸激酶被激活，向下游区发出信号。对PDGFs和PDGFRs在动物里的研究揭示出PDGFR-α信号在原肠胚化，对头颅和心脏的神经嵴、性腺、肺、肠、皮肤、中枢神经系统和骨骼的发展起作用。同样，PDGFR-β信号在血管的形成和早期造血功能的作用也已经揭示出来。血小板衍生生长因子信号与一系列疾病相关，生长因子信号通路的自分泌激活与某些脑胶质瘤、骨髓增生性疾病、肿瘤、多发性骨髓瘤和包括隆突性皮肤纤维肉瘤等有关。旁分泌生长因子信号常见于上皮癌，在哪里它引发基质的吸入，并可能参与上皮细胞间质转型，从而影响肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移。血小板衍生生长因子驱动血管疾病的器质性病变反应，如动脉粥样硬化、动脉狭窄、肺动脉高压和视网膜疾病，以及肝纤维化疾病，包括肺间质纤维化、肝硬化、硬皮病、肾小球硬化和心肌纤维化。除上述疾病外，对PDGFR的抑制还可以治疗各种自身免疫性疾病和炎症性疾病包括糖尿病，尤其是I型糖尿病，类风湿性关节炎、牛皮癣和克罗恩病等。事实上，目前的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物大多存在着药物诱导抗药性基因突变，并面临着临床使用范围较窄等问题。因此开发第三代蛋白酪氨酸激酶抑制剂以克服现有药物耐受、提高临床效果或提高药物的选择性，具有重大意义。
发明内容
本发明提供了一种由如下式I表示的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药
权利要求
1. 一种由如下式I表示的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药R1独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、商素、氰基、羟基、巯基、烷硫基、卤代烷基、氰代烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基，上述基团任选地被一个或多个以下取代基取代卤素、氰基、0R\ SR\ NRbRc, C(O)NRbRc, C1^6烷基、C^6羟烷基、C1^卤代烷基、CV6 氰代烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、NRbC (0) Rd、NRbS (0) 2Rd、S (0) 2NRbRc、C (0) Rd、C (0) ORa、S (0) 2Rd、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中Ra、Rb、Re和Rd独立地选自氢原子、Cp6烷基、CV6羟烷基、CV6商代烷基、Cp6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，或者Rb和f与同它们连接的氮原子可以一起形成4、5、6或7元环的杂环基，并任选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、Cp6烷基、CV6羟烷基、Cp6卤代烷基、CV6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团所取代；R2、R3独立地选自氢原子、烷基、烯基或炔基，上述基团任选地被以下至少一个取代基取代卤素、氰基、0Ra、SRa、NRbRc, C(O)NRbRc, C1^6烷基、C1^羟烷基、C1^卤代烷基、C1^6氰代烷基、C2_6 烯基、C^6 炔基、NRbC (0) Rd、NRbS (0) 2Rd、S (0) 2NRbRc、C (0) Rd、C (0) 0R\ S (0) 2Rd、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中Ra、Rb、Re和Rd独立地选自氢原子、Cp6烷基、CV6羟烷基、Cp6卤代烷基、CV6氰代烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，或者Rb和Re与同它们连接的氮原子可以一起形成4、5、6或7元环的杂环基，并任选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、C1^6烷基、CV6羟烷基、Cp6卤代烷基、CV6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团所取代；或R2、R3与其共同连接的氮原子一起形成一个含氮杂环基，所述含氮杂环基上任选还具有一个或多个选自N、0、S的杂原子，且该含氮杂环基上任选具有一个或多个取代基，所述取代基选自C^6烷基、CV6烷氧基、C1^6烷硫基、CV6卤代烷基、(V6氰代烷基、单Ch6烷基氨基、二 CV6烷基氨基、卤素、氰基、羟基、氨基、羟基CV6烷基、巯基Ch6烷基、氨基Ch6烷基、氰基Ch6烷基和氧代；R5> R6> R7和R8独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤素、氰基、羟基、巯基、烷硫基、商代烷基、氰代烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基，上述基团任选地被一个或多个以下取代基取代卤素、氰基、0Ra、SRa、NRbRc, C (0) NRbRc, C1^6烷基、C^6羟烷基、C1^卤代烷基、CV6 氰代烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、NRbC (0) Rd、NRbS (0) 2Rd、S (0) 2NRbRc、C (0) Rd、C (0)0Ra、S (O)2Rd、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，其中Ra、R\ Rc和Rd独立地选自氢原子、C1^6烷基、Cp6羟烷基、Cp6卤代烷基、CV6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，或者Rb和f与同它们连接的氮原子可以一起形成4、5、6或7元环的杂环基，并任选地被1、2或3个独立选自于商素、氰基、Cp6烷基、Cp6羟烷基、CV6商代烷基、Cp6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团所取代；
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，R1独立地选自氢原子、C1^6烷基、C3_6环烷基、CV6烷氧基、卤素、氰基、羟基、巯基、CV6烷硫基、-NH2、单Cp6烷基氨基或二 Cp6烷基氨基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，R1独立地选自氢原子、C1^3烷基、c3_5环烷基、CV3烷氧基、卤素、氰基、羟基、巯基、CV3烷硫基、-NH2、单Cp3烷基氨基或二 Cp3烷基氨基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，R2、R3独立地选自氢原子或CV6烷基，上述基团任选地被以下取代基取代羟基、CV6烷氧基、巯基、Cp6烷硫基、-NH2、单CV6烷基氨基或二 Cp6烷基氨基；或R2、R3与其共同连接的氮原子一起形成一个含氮杂环基，所述含氮杂环基上任选还具有一个或多个选自N、0、S的杂原子，该含氮杂环基上任选具有一个或多个取代基，所述取代基选自CV6烷基、羟基Cp6烷基、硫基Cp6烷基和氧代。
5.根据权利要求4所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，所述含氮杂环基为5-8元环。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，A独立选自于芳基、杂芳基、芳基并杂芳基、环烷基并杂芳基、杂环基并杂芳基，所述芳基选自单环或双环C6,芳基，所述杂芳基选自具有1-4个杂原子、单环或稠合双环、5-12元杂芳基，所述环烷基选自C5_8环烷基，所述杂环基选自具有1-3个杂原子的C5_8杂环基，所述杂原子选自N、0、S中的一个或多个；且上述基团任选地被以下一个或多个取代基取代氢原子、卤素、氰基、0R\ SR\ NRbRc, C (O)NRbRc, C1^6烷基、C1^羟烷基、C1^卤代烷基、CV6 氰代烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、NRbC (0) Rd、NRbS (0) 2Rd、S (0) 2NRbRc、C (0) Rd、C (0) ORa、S (O)2Rd、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，Ra、R\ Rc和Rd独立地选自氢原子、CV6烷基、Cp6羟烷基、CV6卤代烷基、Cp6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，或者Rb和f与同它们连接的氮原子可以一起形成4、5、6或7元环的杂环基，并任选地被1、2或3个独立选自于卤素、氰基、CV6烷基、CV6羟烷基、C1^6卤代烷基、CV6氰代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团所取代，其中所述芳基选自单环或双环C6_1(l芳基，所述杂芳基选自具有1-4个杂原子、单环或稠合双环、5-12元杂芳基，所述环烷基选自C5_8环烷基，所述杂环基选自具有1-3个杂原子的C5_8杂环基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，G-E是一个酰胺键，包括-CONH-和-NHCO-；该酰胺基上的氨基任选被以下基团取代烷基、CV6烷氧基、C2_6烯基或C2_6炔基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，所述化合物由以下通式II表示
9.根据权利要求8所述的化合物、其药学可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，其中，所述杂芳基、芳基并杂芳基、杂环基并杂芳基选自嘧啶基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噻唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基或二氢吡咯并吡啶基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、其多晶型物、溶剂化式II其中物或前药，所述化合物选自
11.一种药物组合物，包括权利要求1-10中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，和至少一种药学上可接受的载体。
12.—种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与权利要求1-10中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药接触。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述蛋白激酶选自Abl、VEGFR2、c_Kit和PDGFR β中至少之一。
14.根据权利12或13所述方法，其中所述蛋白激酶为突变的激酶。
15.权利要求1-10中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防疾病或失调的药物中的应用，其中所述疾病或失调是与蛋白激酶活性相关的或与细胞增殖异常相关的。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述与蛋白激酶相关的疾病或失调选自癌症、炎症、自身免疫性疾病、代谢疾病、感染、中枢神经系统疾病和心血管疾病。
17.根据权利要求15或16所述的应用，其中所述疾病或失调选自白血病、骨髓增生性疾病、血液疾病、胃肠道间质瘤、结肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶母细胞瘤、肥大细胞肿瘤、脑瘤、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤、恶瘤、肉瘤，包括隆突性皮肤纤维肉瘤。
18.根据权利要求15或16所述应用，其中所述疾病或失调选自糖尿病、皮肤炎症、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、哮喘、强直性脊柱炎、牛皮癣和克罗恩病。
19.根据权利要求15或16所述的应用，其中所述疾病或失调选自血管疾病和纤维化疾病。
20.根据权利要求15或16所述的应用，其中所述疾病或失调选自粥状动脉硬化、血管狭窄、肺动脉高压、视网膜疾病、肺间质纤维化、肝硬化、硬皮病、肾小球硬化和心肌纤维化。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)结构特征的二氢化茚酰胺化合物，或这些化合物药学上可接受的盐、其多晶型物、溶剂化物或前药，包含所述化合物的药物组合物和这些化合物或药物组合物在制备治疗或预防与蛋白激酶活性相关或与细胞增殖异常相关的疾病或失调的药物中的应用。
文档编号A61P11/00GK102584830SQ20111045770
公开日2012年7月18日 申请日期2011年12月30日 优先权日2011年12月30日
发明者刘昱良, 唐国静, 孙德广, 孙颖慧, 彭勇, 校登明, 王欢, 王鹤, 罗鸿, 胡远东, 荆禄涛, 韩永信 申请人:北京赛林泰医药技术有限公司