专利名称：环硼酸酯衍生物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗微生物化合物、组合物、它们作为治疗剂的用途和制备。特别地，本发明涉及环硼酸酯化合物。
背景技术：
抗生素在近半个世纪以来成为治疗感染性疾病的有效工具。从抗生素疗法的开发到20世界80年代末叶，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应抗生素使用的压力，多种耐药机制已变得广泛并且威胁着抗菌疗法的临床效用。在主要的医院和护理中心，耐抗生素菌株的增加已变得尤其常见。耐药菌株增加的结果包括更高的发病率和死亡率、更长的患者住院治疗以及治疗成本的增加`。多种细菌已经涉及β -内酰胺失活酶，即，β -内酰胺酶，其抵御多种β -内酰胺的效能。β -内酰胺酶能根据它们的氨基酸序列而分为4类，S卩，Ambler A类、B类、C类和D类。A、C和D类的酶包含活性位点丝氨酸β -内酰胺酶，并且通常较少遇到的B类酶是Zn依赖性的。这些酶催化β_内酰胺抗生素的化学降解，使它们失活。某些β_内酰胺能在多种细菌菌株和物种内以及它们之间转移。细菌耐受性的迅速蔓延和多重耐受性菌株的进化严重地限制内酰胺治疗的可行选择。诸如鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的表达D类β-内酰胺酶的菌株的增加已经成为出现多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。诸如OXA家族的D类β-内酰胺酶在破坏碳青霉烯型内酰胺抗生素、例如亚胺培南(Merck的Primaxin€)的活性碳青霉烯成分)中是特别有效的(Montefour, K.；etal.Crit.CareNurse2008, 28,15 ；Perez, F.et al.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269 ；Bou, G.；Martinez-Beltran, J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,40,428.2006,
50,2280 ；Bou, G.et al, J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556) 这已经对该类别中药物的治疗和预防细菌感染的有效用途产生了紧迫的威胁。实际上，基于丝氨酸分类的β -内酰胺酶的数量已经从20世纪70年代的少于10种激增至多于300种变体。这些组织促进了五“代”头孢菌素的发展。最初投入临床实践时，超广谱头孢菌素耐受常见的A类β -内酰胺酶、即TEM-1和SHV-1的水解作用。然而，由于在TEM-1和SHV-1上的单氨基酸取代的进化而发展的耐受菌株导致超广谱内酰胺酶(ESBL)表型的出现。最近已经进化出新的β_内酰胺酶，其水解碳青霉烯类抗微生物剂，包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其它内酰胺抗生素。这些碳青霉烯酶属于分子的Α、B和D类。KPC-型A类碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，但现在还报道在其它肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鲍氏不动杆菌中。KPC碳青霉烯酶第一次描述于1996年的北卡罗来纳州，此后已在美国广泛传播。其在纽约城市区域已经特别成问题，在那里已经报道了在主要医院内传播以及患者发病率的多篇报道。这些酶最近还已经在法国、希腊、瑞典、英国被报道，并且最近已经报道了在德国的爆发。使用碳青霉烯的耐受性菌株的治疗能与较差的结果相关。β -内酰胺酶介导的碳青霉烯耐受性的另一机制涉及与β -内酰胺酶的混合产生有关的渗透机制或流出机制的组合。一个实例是在ampCP -内酰胺酶的混合产生中结合的孔蛋白的损失导致亚胺培南在铜绿假单胞菌中的耐受。与ampCi1-内酰胺酶的混合产生结合的流出泵过度表达还能导致对诸如美罗培南的碳青霉烯的耐受。因为存在三种主要的基于丝氨酸的β -内酰胺酶的分子类型，并且这些类型的每一种包含众多的β -内酰胺酶变体，抑制一种或少量β -内酰胺酶似乎不具有治疗价值。传统的β -内酰胺酶抑制剂已经对至少A类碳青霉烯酶、对染色体和质粒介导的C类头孢菌素酶以及对许多D类苯唑青霉素酶在很大程度上无效。因此，亟需改进的内酰胺酶抑制剂。发明概述本发明涉及抗微生物剂及其增效剂。某些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物及其用途和制备。特别地，某些实施方案涉及环硼酸酯衍生物。某些实施方案包括具有通式I结构的化合物或其药物可接受的盐:
权利要求
1.具有通式I结构的化合物或其药物可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式II的结构:
3.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIa所示的确定的3，6-顺式-立体化学:
4.如权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIb所示的确定的3，6-反式-立体化学:
5.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中: R1 选自-CV9 烷基、_C2_9 烯基、-C2_9 炔基、-NR9R'-CV9 烷基 Rn、_C2_9 烯基 Rn、_C2_9 炔基R11、-CH (OH) C1^9 烷基 R9、-CH (OH) C2_9 烯基 R9、-CH (OH) C2_9 炔基 R9、-C ( = O) R9、-C ( = O) C1^9烷基 R9、-C ( = 0)(:2_9烯基矿、-(:(=0)(:2_9炔基矿、-(:(=O) NR9R10,-N(R9) C ( = 0)R9、_N(R9)C ( = O) NR9R1VN (R9) C ( = O) OR9、-N (R9) C ( = O) C ( = NR1。) R9、-N (R9) C ( = O) C1^4 烷基 N (R9)C( = 0)R9、-N(R9)C( = NR10) R9、-C( = NR10)NR9R10, -N = C(R9)NR9R10' -N(R9) SO2R9, -N(R9)SO2NR9R'取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基； R6选自H、-C^9烷基、C2_9烯基、_C2_9炔基、-CV9烷基R11、-C2_9烯基R11、_C2_9炔基Rn、-C( = O)OR9 以及-Ch 烷基 C02R9、-C2_9 烯基 CO2R9 和 _C2_9 炔基 CO2R9,或者 R6 和 R7 与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基； 每一 R7独立地选自H、-NR9R10, -OR9以及-C^9烷基C02R9、_C2_9烯基CO2R9和_C2_9炔基CO2R9,或者R6和R7独立地，或者R7和R8独立地与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基； 每一 R8独立地选自H、-NR9R10, -OR9以及-C^9烷基C02R9、_C2_9烯基CO2R9和_C2_9炔基CO2R9,或者R7和R8独立地与同它们所连接的原子一起形成取代或未取代的碳环基或者取代或未取代的杂环基； 每一 R9独立地选自H、-C1-9烷基、C2_9烯基、_C2_9炔基、-C1-9烷基Rn、_C2_9烯基R11、_C2_9炔基R11、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的-(CH2) 0_3碳环基以及取代或未取代的杂环基； 每一 R10独立地选自H、-(V9烷基、-0R9、-CH( = NH)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基；并且 X选自H、-CO2H和羧酸等排物。
6.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中η为I。
7.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIIa或IIIb的结构:
8.如权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIIc和IIId所示的3,7-顺式-立体化学:
9.如权利要求7所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IIIe和IIIf所示的3,7-反式-立体化学:
10.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IVa、IVb或IVc的结构:
11.如权利要求10所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有通式IVcUIVe和IVf所示的3，8-顺式-立体化学:
12.如权利要求10所述的化合物或具约物可接受的盐，所述化合物具有通式IVg、IVh和IVi所示的3,8-反式-立体化学:
13.如权利要求2至12中任一权利要求所述的化合物，其中每一R2、R3> R4和R5均为氢。
14.如权利要求2至13中任一权利要求所述的化合物，其中所述由虚线和实线表示的键为单键。
15.如权利要求2至13中任一权利要求所述的化合物，其中所述由虚线和实线表示的键为双键。
16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R6以及每一R7和R8均为氢。
17.如权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-NHC( = O) C^9烷基R110
18.如权利要求17所述的化合物，其中R11为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R11为噻吩-2-基。
20.如权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物，其中R1为-NHC( = O) C ( = NOR9)R9’，R9’选自Cm烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基以及取代或未取代的杂环基。
21.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中X为-C02H。
22.如权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中X为羧酸等排物。
23.如权利要求22所述的化合物，其中所述羧酸等排物选自-P(O)(OR9)2, -P(O) (R9) (OR9)、-P (O) (0R12 ' )2、-P (O) (R9) (0R12 ' )、_C0N(R9) OH、_S03H、-SO2N(R9) OH 和
24.如权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物，其中m为I。
25.如权利要求1至24中任一权利要求所述的化合物，其中R6、R7和R8为H。
26.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有选自下列的结构:
27.如权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有选自下列的结构:
28.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物以及药物可接受的赋形剂。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其还包含其它药物。
30.如权利要求29所述的组合物，其中所述其它药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒齐U、抗炎剂或抗敏剂。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述其它药物为β-内酰胺抗菌剂。
32.如权利要求31所述的组合物，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04, 546、ΜΕ1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ_442831、RWJ_333441或RWJ-333442。
33.如权利要求31所述的组合物，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
34.如权利要求31所述的组合物，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416 或卡芦莫南。
35.如权利要求34所述的组合物，其中: 所述β_内酰胺为替吉莫南； 所述组合物适于口服给药； X为-CO2R12,以及 R12 选自 Cb 烷基、-(CH2) Ch3-R1P-C (R13) 20C (O) CV9 烷基、-C (R13) 20C (O) Rn、_C (R13) 20C (O)OC1^9 烷基和-C (R13) 20C (O) OR11。
36.权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗或预防细菌感染。
37.治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的个体给予权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物。
38.如权利要求37所述方法，其还包括给予其它药物。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述其它药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗敏剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述其它药物为β-内酰胺抗菌剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101, RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。
44.如权利要求37至43中任一权利要求所述的方法，其中所述个体为哺乳动物。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
46.如权利要求37至45中任一权利要求所述的方法，其中所述感染包括选自下列的细菌:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、亲水气单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、支气管败血性博德特氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏杆菌、溶血性巴斯德氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金氏菌属、莫拉克斯氏菌属、阴道嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452Α同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
47.如权利要求37至45中任一权利要求所述的方法，其中所述感染包括选自下列的细菌:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、 产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌属、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或者内脏拟杆菌。
48.权利要求1-27中任一权利要求所述的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途。
49.如权利要求48所述的用途，其还包括使用用于治疗或预防细菌感染的其它药物。
50.如权利要求49所述的用途，其中所述其它药物选自抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂或抗敏剂。
51.如权利要求50所述的用途，其中所述其它药物包括为β-内酰胺抗菌剂。
52.如权利要求51所述的用途，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、 酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101, RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
53.如权利要求51所述的用途，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
54.如权利要求51所述的用途，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。
55.如权利要求48至54中任一权利要求所述的用途，其中所述个体为哺乳动物。
56.如权利要求55所述的用途，其中所述哺乳动物为人类。
57.如权利要求48至56中任一权利要求所述的用途，其中所述感染包括选自下列的细菌:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、食酸假单胞菌、产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、亲水气单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌、斯氏普罗威登斯菌、鲍氏不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、支气管败血性博德特氏杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、多杀巴斯德氏杆菌、溶血性巴斯德氏杆菌、卡他布兰汉氏球菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、伯氏疏螺旋体、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、金氏菌属、莫拉克斯氏菌属、阴道嗜血杆菌、脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、3452A同源群拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌、内脏拟杆菌、艰难梭状芽孢杆菌、结核分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、胞内分枝杆菌、麻风分枝杆菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中间葡萄球菌、猪葡萄球菌猪亚种、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌或解糖葡萄球菌。
58.如权利要求48至56中任一权利要求所述的用途，其中所述感染包括选自下列的细菌:铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、大肠埃希氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门 氏菌、肠炎沙门氏菌、志贺氏痢疾杆菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌、副溶血嗜血杆菌、幽门螺旋杆菌、胎儿弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺军团菌、单核细胞增生性李斯特氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉克斯氏菌属、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或者内脏拟杆菌。
59.无菌容器，其包括: 固体形式的权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物；以及 固体形式的抗菌剂。
60.如权利要求59所述的容器，其中所述抗菌剂为β-内酰胺。
61.如权利要求60所述的容器，其中所述β-内酰胺选自阿莫西林、氨比西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄青霉素(G)、氯甲西林、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素、叠氮西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、非奈西林、氯唑西林(双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氯西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、头茂培南、雷珠培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻唑、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢羟唑、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢噻肟、头孢吡普、头孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04, 546、ME1036、BAL30072、SYN2416、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南、卡芦莫南、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。
62.如权利要求60所述的容器，其中所述β-内酰胺选自头孢他啶、比阿培南、头茂培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美洛培南或帕尼培南。
63.如权利要求60所述的容器，其中所述β-内酰胺选自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN2416或卡芦莫南。
64.如权利要求59至63中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌剂是混合的。
65.如权利要求59至63中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗菌剂是未混合的。
66.如权利要求59至65中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物为晶体形式。
67.如权利要求59至66中任一权利要求所述的容器，其中所述抗菌剂为晶体形式。
68.如权利要求59至65中任一权利要求所述的容器，其中所述化合物和所述抗微生物剂是亲液的。
69.如权利要求59至68中任一权利要求所述的容器，其中化合物与抗菌剂的摩尔比为约 1: 8 至 8: I。
70.如权利要求59至68中任一权利要求所述的容器，其中化合物与抗菌剂的摩尔比为约 1: 2 至 2: I。
71.如权利要求59至68中任一权利要求所述的容器，其中化合物与抗菌剂的摩尔比为I: 10
72.如权利要求59至71中任一权利要求所述的容器，其还包括pH调节剂。
73.如权利要求72所述的容器，其中所述pH调节剂包括NaOH。
74.如权利要求72所述的容器，其中所述pH调节剂包括柠檬酸。
75.制备给药用药物组合物的方法，其包括使用药物可接受的稀释剂重组权利要求59所述的无菌容器的内含物。
76.如权利要求75所述的方法，其中所述稀释剂包括盐水溶液。
77.如权利要求75所述的方法，其中所述稀释剂包括葡萄糖溶液。
78.给药的方法，其包括向患者静脉内给予权利要求75所述的重组的溶液。
全文摘要
本文公开了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其用途和制备。本发明涉及通式I的环硼酸酯衍生物及其特别在治疗细菌感染中作为治疗剂的用途。
文档编号A61P31/04GK103180328SQ201180046975
公开日2013年6月26日 申请日期2011年8月8日 优先权日2010年8月10日
发明者加文·赫斯特, 拉哈·雷迪, 斯科特·海克尔, 马克西姆·托特拉夫, 大卫·C·格里菲斯, 奥尔加·罗德尼, 迈克尔·N·达德利, 瑟吉·博耶 申请人:莱姆派克斯制药公司