专利名称：一种glp-1衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有人胰高血糖素样肽一 1 (Glucagon-like Peptide 1，GLP 一 1)活性的人胰高血糖素样肽一 1衍生物(GLP - 1衍生物)及其制备和应用，属于生物工程技术领域。
背景技术：
人胰高血糖素样肽一 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1)是主要由远端回肠、 结肠和直肠的L细胞分泌的一种31个氨基酸的多肽激素，通过葡萄糖依赖性促胰岛素释放、刺激生长抑素释放和抑制胰高血糖素，是一种治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的多肽药物，具有广泛的社会效益和巨大的经济效益。但是，GLP-I在体内很容易被二肽酰基肽酶IV(Dip印tidyl Peptidase 4，DPP IV) 降解为脱去N端HiS7-Ala8-残基的无活性的GLP-l(9-37)或GLP-1 (9_36) -NH2。静脉注射GLP-I在体内的半衰期仅为3飞分钟，限制了 GLP-I的临床应用。目前GLP-I治疗糖尿病的研究方向之一是通过对GLP-I的结构进行改变，得到 GLP-I衍生物，用该衍生物治疗糖尿病，达到延长药物在体内的药效时间的目的。已有的 GLP-I衍生物都显示出稳定性增加，且体内生物活性仍能维持的性质。例如在第8位上进行氨基酸改变如将丙氨酸Ala改为甘氨酸Gly的GLP-I衍生物。又如制备GLP-I的脂肪酸衍生物，代表性药物有诺华诺德公司研制的NN2211(商品名Liraglutide)，在GLP-I的Lyd6 上进行酰化。再者，对GLP-I分子进行聚乙二醇(PEG)修饰，如用PEG20000修饰GLP-I分子。还有直接将GLP-I分子与白蛋白大分子融合的CJC-1131，通过分子量增大来增强GLP-I 的体内稳定性。虽然通过改变GLP-I第8位上的氨基酸制备得到的GLP-I衍生物半衰期有延长， 但第20位LysJS位Lys以及30位Arg在体内是某些蛋白酶的降解位点，在体内仍然有被降解的可能。通过脂肪酸或聚乙二醇修饰GLP-I等方法制备的GLP-I衍生物虽然体内半衰期延长，但是脂肪酸或聚乙二醇修饰GLP-I的位点和修饰程度常难以控制，导致后续纯化和质量控制都比较困难，制备步骤繁琐、得率低、成本高。因此，现有GLP-I衍生物仍然存在制备和纯化困难、或半衰期尚不够长或难以口服给药等缺陷，迫切需要研制生物半衰期长的新型GLP-I产品。
背景技术：
已经提出一种GLP-I衍生物及其制备方法，见本申请人申请的申请号和发明名称分别为“200610024355. X”和“一种人胰高血糖素样肽一 1衍生物及其制备和应用”，以及申请号和发明名称分别为“200610(^9646. 8”和“一种人胰高血糖素样肽一 1衍生物及其固相化学合成”的发明专利。
背景技术：
制备所得的GLP-I衍生物，产量高，纯化工艺简化，生产成本较低，且该衍生物半衰期长于GLP-I的半衰期。但背景技术制备的衍生物也有以下缺点例如，第2位氨基酸在体内仍然容易被二肽酰基肽酶IV降解失去活性。第20 位LysJS位Lys以及30位Arg在体内是某些蛋白酶的降解位点，在体内仍然有被降解的可能。因此，仍然需要开发具有更长作用时间的GLP-I衍生物，更好地用于糖尿病治疗。
发明内容
GLP-I在体内有两种形式，一种为GLP-I (7 — 36) — NH2，由30个氨基酸残基组成，另一种为GLP-1(7 - 37)，由31个氨基酸残基组成，二者有相同的生物学活性。本发明涉及的 GLP-I 指 GLP-I (7 一 37)，其序列(Seq ID No. 1)罗列如下His-Ala-Glu_Gly- Th r-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-IIe-Ala -Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Glyο由于GLP-I的结构与功能目前已十分清楚N端是保持活性所必需，而C端负责与受体的结合。GLP-I (7 - 34),GLP-I (7 - 35),GLP-I (7 - 36),GLP-I (7 — 37)已证明都具有降血糖活性，由此可见GLP-I的C端对生物学活性具有可塑性。根据GLP-I多肽C端功能“可塑性”的结构和功能的关系，以增加GLP-I的体内生物稳定性和延长半衰期为设计思想，我们开展了大量的研究工作，采用全新的思路对GLP-I 的氨基酸序列进行设计和改造，制备出长效的新型GLP-I衍生物。本发明的第一个目的是提供一种新型GLP-I衍生物aGLP-Ι，其特征在于，该衍生物的分子结构式为以下的三种结构式aGLP_l (7 - 36)，即kq ID No. 2，aGLP-1 (7 一 37)，即 Seq ID No. 3 和 aGLP-1 (7 — 38)，即 Seq ID No. 4 之一。其中，aGLP-1(7 — 36)，即 Seq ID No. 2 序列如下:His-Xaa2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa20-Glu-Phe-IIe-Ala-Trp -Leu-Val-Xaa28-Gly-Xaa30。aGLP-1 (7 一 37)，即 kq ID No. 3 序列如下 His-Xaa2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-
Ala-Xaa20-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa28-Gly-Xaa30- Xaa31。aGLP-1 (7 一 38)，即 kq ID No. 4 序列如下 His-Xaa2-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-
Ala-Xaa20-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa28-Gly-Xaa30- Xaa31_Xaa32。其中Xaa2是kr，His和D-Ala中的任何一个氨基酸，Xaa20是kr，His, Gln和 Ala中的任何一个氨基酸，Xaa^是义！·，His, Asp和Ala中的任何一个氨基酸，Xaa30是 Gly和Cys中的任何一个氨基酸，且当是C末端氨基酸时，Gly和Cys的C末端可以是羧基一 OH或酰胺-NH2，Xaa31是Gly和Cys中的任何一个氨基酸，且当Xaa31是C末端氨基酸时，Gly和Cys的C末端可以是羧基一 OH或酰胺_NH2，Xaa32是Gly和Cys中的任何一个氨基酸，且当Xaa32是C末端氨基酸时，Gly和Cys的C末端可以是羧基一 OH或酰胺-NH2。该衍生物不仅保持了天然GLP-I在体内的活性，还明显延长了体内药效时间，体内药效时间至少可持续7小时，如给予较高浓度的该衍生物，体内药效时间将更长，具有良好的临床使用价值。此外，该衍生物可通过重组DNA技术的方法或固相化学合成方法制备，技术成熟，成本低，适宜普及使用。本发明的第二个目的是提供固相化学合成上述衍生物的方法。固相化学合成法在制备少于40个氨基酸的小肽工艺十分成熟，具有快速、纯化简便、成本低等优点。为实现上述目的，本发明的技术方案选用固相化学合成法来制备GLP-I 衍生物aGLP-1。现详细说明本发明的技术方案。一种GLP-I衍生物的固相化学合成方法，其特征在于，具体操作步骤
(1)合成多肽树脂
先将树脂置入常规多肽合成仪，再将带保护基的氨基酸单体按所述GLP-I衍生物的氨基酸序列，从C 一端向N —端排列在所述常规合成仪中，在25°C下，进行脱Fmoc保护、活化、 连接，然后反复循环，合成得到带侧链保护基的多肽树脂；
(2)脱保护基及切断树脂
将上述带侧链保护基的多肽树脂进行裂解反应后，经过滤，沉淀洗涤，干燥，得到GLP-I 衍生物粗品；
(3)HPLC分离纯化、冷冻干燥
将上述粗品用制备型HPLC进行分离纯化，再经冷冻干燥，得到GLP-I衍生物； 其中，所述带保护基的氨基酸单体包括Fmoc-L-Ala-0H、Fmoc-D-Ala-OH、 Fmoc-L-His (Trt)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu) _0H、Fmoc-L-Tyr (tBu) -OH、 Fmoc-L-Gly-0H、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、 Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH> Fmoc-L-Ile_0H、Fmoc-L-Asp(OtBu)-0H> Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH ；
其中，当多肽C末端为羧基时，选择王氏树脂作为所述固相载体树脂；当多肽C末端为酰胺时，选择常规氨基树脂作为所述固相载体树脂。当所述的GLP-I衍生物为仅包含由遗传密码编码的氨基酸残基的多肽时，还可通过DNA重组技术制备衍生物。例如，按GLP-I衍生物的氨基酸序列合成基因片段；以适合于表达单独的蛋白质或融合蛋白的方式将编码序列放入表达载体；用含有GLP-I衍生物或融合的GLP-I衍生物基因序列的表达载体转化适当的原核生物的宿主细胞，获得基因工程菌株；将基因工程菌株经液体发酵，经离心获得含有GLP-I衍生物融合蛋白或单独含有 GLP-I衍生物蛋白的湿菌体；将湿菌体破壁，经分离获得含GLP-I衍生物融合蛋白或单独含有GLP-I衍生物蛋白的粗品；经纯化，冷冻干燥制得产品GLP-I衍生物。本发明的第三个目的是提出GLP-I衍生物的应用，该衍生物在制备治疗糖尿病的药物中作该药物的活性成分。本发明的优点在于本发明提出的GLP — 1衍生物具有长于GLP-I的半衰期；生产方法简便，成本较低；适于作治疗糖尿病药物的活性成分。
具体实施例方式下面结合实施例，进一步详述本发明的技术方案。说明书及以下实施例中所用带保护基的氨基酸单体以及其他化学试剂等，均可以从相关公司购买获得，未注明具体条件的实验方法，可按常规条件进行，或按商品供货商所建议的条件进行。所有的实施例均按照发明内容中的合成方法规定的步骤进行操作，所有的实施例仅罗列与各自产品有关的关鍵步骤。 实施例1
固相化学合成法合成本发明的GLP-I衍生物，该衍生物的分子结构式为aGLP-l (7 一 36)，即 kq ID No. 2，其中 Xaa2 = D_Ala，Xaa20 = Ser,Xaa28 = Ala，Xaa30 = Cys，且 Cys 的C末端是酰胺-NH2，操作步骤
1、用的带保护基的氨基酸单体共有16个，它们是FmOC-L-Ala-0H、Fmoc-D-Ala-OH, Fmoc-L-His (Trt)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu) -OH、Fmoc-L-Tyr (tBu) -OH、 Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt) -OH、 Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-0H> Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH> Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Cys (Trt) _0H，其中缩写表示
Fmoc 9 一芴基甲氧羰基 Trt 三苯甲基，即trityl OtBu 叔丁基酯 tBU 叔丁基，艮口 tert-butyl ；
2、需用的仪器设备及试剂
仪器SYMPHONY型12通道多肽合成仪，型号SYMPHONY，美国产品； 试剂N —甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，六氢吡啶，甲醇，二甲氨基吡啶，即 Dimethylaminopyridine/DMF N, N —二异丙基乙胺，艮口 N, N-diisopropylethylamine/ NMP, HBTU IOOmmo 1/0. 5M HOBT in DMF N，N — 二环己基碳二亚胺，8口 N, N-Dieyelohexylcarbodiimide/NMP, 其中DMF为N，N —二甲基甲酰胺 NMP为N—甲基吡咯烷酮 HOBT为1 一羟基苯并三唑
HBTU为2 - (1氢苯并三唑基)一 1，1，3，3—四甲基脲六氟磷酸盐，即2 —( IH — ben zotriazole-yl) _1，1,3,3-tetramethyI-Uronium hexafIuorophosphate ；
3、操作
第一步多肽树脂的合成
当多肽C末端为羧基时，选择王氏树脂，当多肽C末端为酰胺时，选择常规氨基树脂，本实施例中选择常规氨基树脂。
以0. 25mmol规模为例，称取常规氨基树脂0. 25g，置入SYMPHONY型12通道多肽合成仪上的反应器中，将带保护基的氨基酸单体称取Immol装瓶，按GLP-I衍生物的氨基酸序列， 即％(1 ID No.2，从C 一端向N—端排列在所述的合成仪中，25°C下，由计算机程序控制自动进行脱Fmoc保护、活化、连接，然后再进行下一轮循环，如此完成合成，得到带侧链保护基的多肽树脂，在所述的合成仪上吹干、称重；
其中，氨基酸单体从C 一端向N —端的排列顺序如下
Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、 Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc-L-Val-OH、 Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Ile_0H、Fmoc-L-Phe_OH、 Fmoc-L-Glu (OtBu)-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH> Fmoc-L-Ala-OH> Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Gln (Trt)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-0H> Fmoc-L-Leu-OH、 Fmoc-L-Tyr (tBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH、 Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-0H> Fmoc-L-Phe-OH、 Fmoc-L-Thr (tBu)-OH、Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-D-Ala-OH 禾口 Fmoc-L-His(Trt)-OH
第二步脱保护基及切断树脂
将第一步得到的带侧链保护基的多肽树脂置于具塞三角烧瓶，加入下列裂解试剂
>-ii"vrilm B-
试刑Jfl里-’
水‘0.25mL.:ρ
EDTV10.25mL -'^
S^lmL*;;ρ
=氬 7"逾 λ9.45 mL+-
^ fl't t—J-Pv*·. 'VSAAA"
，然后在30°C下，电磁搅拌反应2小时，过滤，收集滤液，树脂用三氟乙酸洗涤，合并收集液与洗涤液，加入乙醚产生沉淀，过滤，沉淀用乙醚洗涤，干燥，得粗品； 第三步HPLC分离纯化、冷冻干燥
将第二步得到的粗品用制备型HPLC进行分离纯化，再经冷冻干燥，得产品GLP-I衍生物。制得的产品GLP-I衍生物具有上述提出的GLP-I衍生物的氨基酸序列。实施例2 固相化学合成法合成本发明的GLP-I衍生物，该衍生物的分子结构式为 aGLP-l(7 — 37)，即 Seq ID No. 3，其中 Xaa2 = D_Ala，Xaa20 = Ser,Xaa28 = Ala，Xaa30 =Gly，Xaa31 = Cys，且Cys的C末端是羧基_0H，本实施例中选择王氏树脂。操作步骤的第一步中，将带保护基的氨基酸单体称取Immol装瓶，按GLP-I衍生物的氨基酸序列，即ID No. 3，从C 一端向N —端排列在SYMPHONY型12通道多肽合成仪中
Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、 Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L_Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Ile_0H、 Fmoc-L-Phe-OH、 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH> Fmoc-L-Ser(tBu)-0H> Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc-L-Gln(Trt)-0H> Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Glu(OtBu)-0H> Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Tyr (tBu)-0H> Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu)-0H> Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-0H> Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-0H> Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-0H> Fmoc-D-Ala-OH和 Fmoc-L-His(Trt)-OH
其他操作步骤及实验条件与实施例1相同。实施例3固相化学合成法制备本发明的GLP-I衍生物，该衍生物的分子结构式为 aGLP-1 (7 - 38)，即 kq ID No. 4，其中 Xaa2 = Ser,Xaa20 = Gln，Xaa28 = Asp，Xaa30 = Gly, Xaa31 = Gly, Xaa32 = Cys，且Cys的C末端是羧基_0H，本实施例中选择王氏树脂。
操作步骤的第一步中，将带保护基的氨基酸单体称取lmmol装瓶，按GLP-I衍生物的氨基酸序列，即ID No. 4，从C 一端向N —端排列在SYMPHONY型12通道多肽合成仪中
Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、 Fmoc-L-Gly-OH, Fmoc-L-Gly-OH, Fmoc-L-Gly-OH, Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH> Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc-L-Ile-OH、 Fmoc-L-Phe-OH、 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH> Fmoc-L-Gln(Trt)-0H> Fmoc-L-Ala-OH、 Fmoc_L_A1a_0H、 Fmoc-L-Gln(Trt)-0H> Fmoc_L_G1y_0H、 Fmoc-L-Glu(OtBu) -OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Tyr (tBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、 Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、 Fmoc-L-Thr (tBu)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-OH> Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Glu (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH 和 Rnoc-L-His (Trt) -OH 其他操作步骤及实验条件与实施例1相同。实施例4 GLP-I衍生物的降血糖作用。实验材料与方法
雄性健康昆明小鼠(清洁级，上海复旦大学医学院动物中心提供)； 50%葡萄糖溶液； 0. 9%NaCl 溶液； GLP-I ；
aGLP-Ι，具有实施例1 一 3所述GLP-I衍生物的结构； 血糖测试仪(上海新立医疗器械有限公司出品)。雄性健康昆明小鼠禁食过夜，分为5组(n=8)。1，葡萄糖对照组；2，GLP-I给药对照组；3 5，aGLP-Ι给药组，具体的序列结构是实施例1 一 3中所述的结构。GLP-I给药对照组2腹腔注射100 μ L 18mmol/kg的葡萄糖溶液和6nmol/kg的GLP-I，aGLP-Ι给药组 3 5，每组分别腹腔注射100 μ L 18mmol/kg的葡萄糖溶液和6nmol/kg的aGLP_l，记此时为零时刻。在测血糖前30!^11补充20(^1^ 50%葡萄糖溶液，每次注射30min后小鼠尾静脉取血测定血糖，以检验aGLP-Ι降血糖作用。葡萄糖对照组只注射50%葡萄糖溶液，不给予 GLP-I和aGLP-Ι，按相同时间间隔测定血糖。结果如表1所示，所示数值均为n=8的均值。与葡萄糖组小鼠相比，在给药后GLP-I 和aGLP-Ι组都能降低小鼠血糖，但GLP-I的持续降血糖时间只能维持100分钟左右。而 aGLP-Ι组在给药后持续降血糖时间可长达440分钟，显示体内半衰期比GLP-I显著延长。 如给予更高浓度的aGLP-Ι，体内药效时间将更长，显示aGLP-Ι具有良好的临床使用价值。表1 aGLP-Ι的降血糖作用
权利要求
1.一种GLP-I衍生物，其特征在于，该衍生物的分子结构式如下aGLP-1 (7 - 38)，即 kq ID No. 4，其中，所述 aGLP-1 (7 — 38)即^^ ID No. 4 中，Xaa2 是 kr，Xaa20 是 Gln，Xaa^ 是 Asp, Xaa30 是 Gly，Xaa31 是 Gly，Xaa32 是 Cys，且 Cys 的 C 末端是羧基 _0H。
2.权利要求1所述的GLP-I衍生物的固相化学合成制备方法，先将树脂置入多肽合成仪，再将带保护基的氨基酸单体按照权利要求1所述GLP-I衍生物的氨基酸序列，从C 一端向N —端排列在所述多肽合成仪中，经合成得到多肽树脂，再经脱保护基、切断树脂、HPLC 纯化、冷冻干燥，得到所述GLP-I衍生物；其中，所述带保护基的氨基酸单体依次为Fmoc-L-Cys (Trt) -OH、Fmoc-L-Gly-OH, Fmoc-L-Gly-OH> Fmoc-L-Gly-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、 Fmoc-L-Trp-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-I Ie-OH> Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Glu (OtBu) -OH、 Fmoc-L-Gln (Trt)-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Gln (Trt)-0H> Fmoc-L-Gly-OH、 Fmoc-L-Glu(OtBu)-0H> Fmoc-L-Leu-OH> Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、 Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Asp (OtBu) -OH、 Fmoc-L-Ser (tBu)-OH、Fmoc-L-Thr (tBu) -0H> Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Thr (tBu)-0H> Fmoc-L-Gly-OH, Fmoc-L-Glu (OtBu) -OH、Fmoc-L-Ser (tBu) -OH 和 Rnoc-L-His (Trt) -OH 时， 所得GLP-I衍生物氨基酸序列为kq ID No. 4，在该序列中，Xaa2 = kr，)(aa20 = Gln，Xaa^ =Asp, Xaa30 = Gly, Xaa31 = Gly, Xaa32 = Cys，且 Cys 的 C 末端是羧基-OH ；其中，当GLP-I衍生物C末端为羧基时，选择王氏树脂作为所述固相载体树脂。
3.权利要求1所述的GLP-I衍生物在制备降血糖药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种GLP-1衍生物，其特征在于，该衍生物的分子结构式为以下任何一种结构式aGLP-1(7-36)即SeqIDNo.2；aGLP-1(7-37)即SeqIDNo.3；或aGLP-1(7-38)即SeqIDNo.4。本发明还公开了GLP-1衍生物的固相化学合成制备方法，以及在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
文档编号A61P3/10GK102558339SQ20121001288
公开日2012年7月11日 申请日期2009年1月12日 优先权日2009年1月12日
发明者刘雯, 吴自荣, 金丽, 金明飞, 黄静 申请人:华东师范大学