专利名称：口服羟丝肽w/o微乳制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种羟丝肽制剂，尤其是一种可延长羟丝肽的半衰期、提高羟丝肽的口服生物利用度的口服羟丝肽w/ο微乳制剂及其制备方法。
背景技术：
羟丝肽，化学名为环反式-4左旋-羟脯氨酰丝氨酸，首先是从日本抗肝炎药物Laermec (人胎盘水解物商品名)提取分离出来的具有活性的二肽，其化学结构式如下
目前由株式会社日本生物制剂公司人工合成羟丝肽并已经公开销售。已有实验表明羟丝肽具有良好的抗肝炎活性，不良反应小。但是，羟丝肽水溶性好且分子量小(200道尔顿左右)，属于低渗透性的药物，渗透系数约为5. 01 X 10_6 (cm/sec)，即口服药物的膜渗透性较差，难以通过生物膜屏障。另外由于胃肠道内存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，直接口服羟丝肽极易发生首过效应而被肝脏代谢消除。实验结果是大鼠直接口服羟丝肽后，t1/2只有 3(T40min，口服吸收不完全，生物利用度约为30%，只能通过频繁给药，才能达到治疗效果， 费时费力。
发明内容
本发明是为了解决现有技术所存在的上述技术问题，提供一种可延长羟丝肽的半衰期、提高羟丝肽的口服生物利用度的口服羟丝肽W/ο微乳制剂及其制备方法。本发明的技术解决方案是一种口服羟丝肽W/Ο微乳制剂，其特征在于含有如下质量百分比的组分羟丝肽0. 3 0. 4%、药用油10 40%、乳化剂10 50%、无水乙醇10 50%及余量的去离子水。所述药用油为三油酸甘油酯、Miglyol 812中的至少一种。所述的乳化剂为吐温80、司盘80、单辛/癸酸甘油酯中的至少一种。—种上述口服羟丝肽W/Ο微乳制剂的制备方法，其特征在于按如下步骤进行a.取计量的乳化剂、无水乙醇和药用油，搅拌混合均勻，制得油相；
b.取计量的羟丝肽加到去离子水中，溶解均勻，制得水相；
c.在磁力搅拌下，将水相缓慢加入到油相中，搅拌至外观呈澄清的油状溶液。本发明是以羟丝肽为主要药理成分，同时含有药用油、乳化剂、无水乙醇(助乳化剂)及去离子水的微乳制剂，所用原料易得，制备工艺简单，质量稳定可控，外观澄清，粒径分布在l(Tl00nm，各相同性且热力学稳定，载药量较高(0.3、.4%质量百分比)。本发明通过口服给药后，由于表面张力较低，可经淋巴管吸收，能够克服肝脏的首过效应以及药物分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，增大了羟丝肽与胃肠道上皮细胞接触后的亲和性， 延长羟丝肽的半衰期，提高羟丝肽口服的生物利用度，并且还具有增加疗效、降低毒性的特性。
图1为本发明实施例3的透射电镜图。图2为本发明实施例3的大鼠口服微乳制剂和药物水溶液后体内药动学曲线图。
具体实施例方式a.取药用油Miglyol 812 1. 757g，乳化剂单辛/癸酸甘油酯(0D0_L)4. 771 g和无水乙醇2. 386g，在室温下磁力搅拌均勻，得油相；
b.称取羟丝肽35mg，超声溶解于Iml去离子水，得水相；
c.在磁力搅拌下，在室温下将水相缓慢加入到油相中，继续搅拌均勻，直至得到外观澄清的油状溶液，采用压制法制得软胶囊，得到羟丝肽口服微乳制剂。所得到的微乳平均粒径为90nm，羟丝肽含量为0. 35% (W/W)。实施例2:
a.取乳化油三油酸甘油酯3.706 g，乳化剂司盘80 1.5625g和吐温80 0. 3125g，无水乙醇3. 751g在室温下磁力搅拌均勻，得油相；
b.称取羟丝肽35mg，超声溶解于Iml去离子水，得水相；
c.将水相在室温下滴入油相中，搅拌混勻，制得外观澄清的油状溶液，采用压制法制得软胶囊，得到羟丝肽口服微乳制剂。得到的微乳平均粒径为80nm，羟丝肽含量为0. 33% (W/W)。实施例3
a.取乳化油三油酸甘油酯1.849g，乳化剂单辛/癸酸甘油酯(ODO-L) 3. 565g，无水乙醇3. 565g，在室温下磁力搅拌均勻，得油相；
b.称取羟丝肽40mg，超声溶解于1.2mL去离子水，得水相；
c.将水相在室温下滴入油相中，搅拌混勻，制得外观澄清的油状溶液，采用压制法制得软胶囊，得到羟丝肽口服微乳制剂。得到的微乳平均粒径为70nm，羟丝肽含量为0. 39% (W/W)。用透射电镜观察本发明实施例3的羟丝肽口服微乳制剂(外观澄清的油状溶液)， 其透射电镜图如图1所示，本发明实施例3的羟丝肽口服微乳呈球形，粒径在70nm左右。取本发明实施例3进行大鼠体内药动学实验，分别口服灌胃本发明实施例3(16mg/kg)和游离羟丝肽水溶液(25mg/kg)后的大鼠血药浓度如图2所示。结果表明本发明实施例3的羟丝肽微乳制剂在体内的生物利用度有显著提高，有较显著的缓释作用，以水溶液为对照，本发明实施例3对水溶液的AUC值之比为221. 6%。
权利要求
1.一种口服羟丝肽W/0微乳制剂，其特征在于含有如下质量百分比的组分羟丝肽 0. 3 0. 4%、药用油10 40%、乳化剂10 50%、无水乙醇10 50%及余量的去离子水。
2.根据权利要求1所述的口服羟丝肽W/0微乳制剂，其特征在于所述药用油为三油酸甘油酯、Miglyol 812中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的口服羟丝肽W/0微乳制剂，其特征在于所述的乳化剂为吐温80、司盘80、单辛/癸酸甘油酯中的至少一种。
4.一种如权利要求1所述的口服羟丝肽W/0微乳制剂的制备方法，其特征在于按如下步骤进行a.取计量的乳化剂、无水乙醇和药用油，搅拌混合均勻，制得油相；b.取计量的羟丝肽加到去离子水中，溶解均勻，制得水相；c.在磁力搅拌下，将水相缓慢加入到油相中，搅拌至外观呈澄清的油状溶液。
全文摘要
本发明公开一种可延长羟丝肽的半衰期、提高羟丝肽的口服生物利用度的口服羟丝肽W/O微乳制剂，含有如下质量百分比的组分羟丝肽0.3~0.4%、药用油10~40%、乳化剂10~50%、无水乙醇10~50%及余量的去离子水。制备方法是取计量的乳化剂、无水乙醇和药用油，搅拌混合均匀，制得油相；取计量的羟丝肽加到去离子水中，溶解均匀，制得水相；在磁力搅拌下，将水相缓慢加入到油相中，搅拌至外观呈澄清的油状溶液。
文档编号A61K9/107GK102552138SQ201210047090
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月28日 优先权日2012年2月28日
发明者刘克辛, 李磊, 王长远, 田燕, 蔡芸 申请人:大连医科大学