专利名称：一种外用水凝胶剂及其制备方法与它的用途的制作方法
ー种外用水凝胶剂及其制备方法与它的用途
技术领域：
本发明属于药物技术领域。更具体地，本发明涉及ー种3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ 苯こ烯外用水凝胶剂，还涉及所述外用水凝胶剂的制备方法，涉及所述外用水凝胶剂的用途。
背景技木人们知道，3，5_ ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯具有良好的抗真菌性。 CN200910075295公开了ー种(E)-3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的清洁制备方法。该制备方法由3，5_ ニ羟基苯甲酸通过甲基化、异丙基化(或经异丙基化、甲基化)制备3，5_ ニ甲氧基-4-异丙基苯甲醇，然后再经还原、卤代、Wittig-Horner缩合、脱保护等步骤合成出具有抗真菌活性的药物苯烯莫德即(E)-3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯。CN 200910074292 公开了ー种壳聚糖包覆3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的缓释微球及其制备方法。该微球为核-壳结构，其中核为粉末状3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯层，壳为壳聚糖与戊ニ 醛的交联缩合物层。它可提高药物的稳定性，提高皮肤渗透性，同时可以达到对药物缓控释的目的。CN 200910227909公开了ー种3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的环糊精包合物及其制备方法。本发明以环糊精包合药物，该剂型使药物的溶解度和溶出度増加，并且提高了药物的稳定性及生物利用度，同时可以达到药物缓控释的目的。CN 200910074674公开了ー种3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯-丁ニ酸酐-聚こニ醇复合物，原药为3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯，修饰物为聚こニ醇，连接臂为丁ニ酸酐；该复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度。CN 200910074673公开了ー种3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯-溴こ酸こ酷-聚こニ醇复合物，原药为3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯，修饰物为聚こニ醇，连接臂为溴こ酸こ酯；该复合物与原药相比， 水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度。3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯可用于治疗顽固性牛皮癣等病症。该药物的现有剂型主要为凡士林乳膏剂，其缺陷是油性大、易脱落、不易清洗、易污染衣物，使用不方便
坐寸o现有技术中使用的外用凝胶剂为透明半固体，质地均匀细腻，展开后容易涂布，涂布在皮肤上能形成透明的薄膜，附着性強，保湿性能好，可以长时间保持患处湿润，无气闷感觉，释药快，滞留时间长；水凝胶涂布在皮肤上时细腻而无油腻感，易洗除，不污染衣物， 对皮肤和黏膜无刺激性，适合皮肤局部外用。卡波姆是经皮给药系统的优良基质，以其为主要基质制备的外用凝胶剂，在药品和化妆品领域应用广泛。水凝胶是ー种能够在水中产生溶胀的高分子材料，它是ー种在水中可以吸收并保持大量水分而又不溶解于水的亲水性网状高分子溶胀体，因其生物相溶性好，目前在生物、 医学工程领城都得到了广泛的应用。由于凝胶具有良好的溶胀性、透过性和粘合性，因此， 在局部外用制剂中，人们利用这些凝胶性质能够实现用凝胶承载药物并控制药物释放；同时凝胶剂型因为含有大量的水，柔软而类似生物体组织，与皮肤具有良好的组织相容性，因此利于药物的吸收。卡波姆(Carbomer,亦称为卡波普，Carbopol)是由丙烯酸和烯丙基鹿糖共聚而成，具有水合能力强、释放快、无油腻性和乳化性的特点，可以有效降低界面张力， 从而使制剂稳定。同时，外用凝胶剂可以维持稳定、持久的血药浓度，提供可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，提高疗效并减少给药次数。尽管如此，目前，还没有有关3，5_ 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂凝胶剂的报道。因此，本发明人在总结现有技术的基础上，通过大量实验研究工作，终于完成了本发明。
发明内容[要解决的技术问题]本发明的目的是提供一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。本发明的另一个目的是提供所述外用水凝胶剂的制备方法。本发明的另一个目的是提供所述外用水凝胶剂的用途。[技术方案]本发明是通过下述技术方案实现的。本发明涉及一种药物3，5_ 二羟基-4-异丙基二苯乙烯的新剂型，S卩外用水凝胶剂凝胶剂型，它是利用卡波姆作基质，利用其良好的亲水性，提高皮肤渗透性，同时可以使该剂型具有无油腻感，粘附力强的特点，有利于药物发挥疗效。本发明涉及一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。该外用水凝胶剂组成如下以重量份计卡波姆5 50份，
3，5-二羟基-4-异丙基二二苯乙烯5 50份，
溶剂AO 200份，
透皮促进剂5 350份，
胶凝剂5 25份，
溶剂B100 600 份，
抑菌剂O 50份，
水200 1500 份
其中
所述的溶剂A是甘油、丙I二醇或它们的混合物；所述的溶剂B是一种或多种选自乙醇、丙二醇或异丙醇中的溶剂。根据本发明的一种优选实施方式，所述的透皮促进剂是一种或多种选自月桂氮卓酮、二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜、二甲基乙酰胺、油酸或薄荷醇的透皮促进剂。根据本发明的另一种优选实施方式，所述的胶凝剂是一种或多种选自三乙醇胺、 氨水、氢氧化钠或碳酸钠的胶凝剂。根据本发明的另一种优选实施方式，所述的抑菌剂是一种或多种选自氯甲酚、汞撒利、尼泊金乙酯、苯扎氯铵或卡松的抑菌剂。优选地，该3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯水凝胶剂组成如下以重量份计卡波姆10 40份，
3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯 10 40份，溶剂A50 150 份，透皮促进剂 80 260份，胶凝剂10 20份，溶剂B180 520 份，抑菌剂0 20份，水600 1200 份。更优选地，该3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯水凝胶剂组成如下以重量份计卡波姆15 30份，3, 5_ 二轻基_4_异丙基二苯乙烯15 40份，溶剂A80 120 份，透皮促进剂120 200份，胶凝剂12 18份，溶剂B240 450 份，抑菌剂10 15份，水800 1000 份。本发明还涉及3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂的制备方法。该制备方法的步骤如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶剂A中搅拌、浸润，再加入适量 的水，然后置于室温下过夜使其充分溶胀，接着往其中滴加5 25重量份胶凝剂，使用碱将 pH调节至4. 5 8. 0，使其变成凝胶，搅拌均匀；将5 50重量份3，5- 二羟基-4-异丙基 二苯乙烯、0 50重量份抑菌剂和5 350重量份透皮促进剂溶于溶剂B中，得到的溶液再 加到所述的凝胶中，搅拌均匀，再加入水，使总水量达到200 1500重量份，再用匀质机匀 化，于是得到透明半固体状的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。本发明还涉及3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂的制备方法。该制备方法的步骤如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶剂A中浸润、研磨，再加入适量 的水，然后置于室温下过夜使其充分溶胀，使其变成凝胶，搅拌均匀；将5 50重量份3， 5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯、0 50重量份抑菌剂和5 350重量份透皮促进剂溶于溶 剂B中，把得到的溶液加到所述的凝胶中，接着往其中滴加5 25重量份胶凝剂，使用碱将 pH调节至4. 5 8. 0，再加入水，使总水量达到200 1500重量份，再用匀质机匀化，于是 得到透明半固体状的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。根据本发明的另一种优选实施方式，所述的碱是一种或多种选自氢氧化钠、氢氧 化钾、三乙醇胺或氨水的碱。本发明还涉及所述3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂在制备治疗牛 皮癣或湿疹药物中的用途。下面将更详细地描述本发明。本发明涉及一种3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂及其制备方法与 它的用途。
本发明的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂是以3，5_ 二羟基_4_异丙基二苯乙烯为药物有效成分，卡波姆作基质，添加透皮吸收剂、抑菌剂、保湿剂等成分，在胶凝剂作用下制备得到的。水凝胶是一种能够在水中溶胀、吸收并保持大量水分而又不溶解于水的亲水性的网状高分子溶胀体，表面光滑，生物相容性好。凝胶具有溶胀性、脱水收缩性、透过性与粘合性，在局部外用制剂中，往往利用凝胶的这些性质来控制药物释放或其对皮肤的粘附性来经皮传递药物。人们知道，3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯具有良好的抗菌性。卡波姆是一种商品，它是由丙烯酸与烯丙基蔗糖共聚而成的，其中还有大量羧基， 可被碱中和成透明半固体状的凝胶。例如用氢氧化钠溶液中和卡波姆溶液时，其粘稠性增加，利用这种性质可以制备凝胶剂。卡波姆具有良好的助悬能力，增加连续相的稠度而使乳剂稳定，减少分层及絮凝现象，还具有乳化性，降低表面张力，从而使制剂稳定。把卡波姆加入到溶剂A中，在搅拌下让溶剂A浸润卡波姆1-2小时，使卡波姆被溶剂A充分浸润呈现糊状，然后用水进行充分溶胀，使其变成凝胶，直到卡波姆颗粒尺寸不会增加，卡波姆进行充分溶胀的时间通常是6-24小时。所述的溶剂A是甘油、丙二醇或它们的混合物。其中甘油与丙二醇可以是以任何比例混合的混合物。当卡波姆的量为5 50重量份时，溶剂A的量为O 200重量份。如果溶剂A的量大于200重量份，则会导致制成的水凝胶中溶剂含量过高，因此，溶剂A的量为O 200 重量份是合适的。待卡波姆充分溶胀后，往其中滴加5 25重量份胶凝剂，使用碱将pH调节至 4. 5 8. 0，使其变成凝胶，搅拌均匀。在本发明中，所述的胶凝剂应该理解是一种能使胶乳逐渐转变成均匀的半刚性固体凝胶、并保持原有形状的外加物质，因此，凡是具有这种性质而又不会损害3，5_ 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。具体地，所述的胶凝剂是一种或多种选自三乙醇胺、氨水、氢氧化钠或碳酸钠的胶凝剂。当卡波姆的量为5 50重量份时,胶凝剂的量为10 25重量份。如果胶凝剂的量小于10重量份，则不能使酸性的卡波姆变成适当的盐，因此增稠效果不理想；如果胶凝剂的量大于25重量份，则会导致体系的pH值过大，影响药物的稳定性，同时导致制成的水凝胶对皮肤产生刺激作用。因此，胶凝剂的量为10 25重量份是合适的。在滴加胶凝剂用碱调节其pH时，所使用的碱是一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或氨水的碱。优选地，所述的碱是一种或多种选自氢氧化钠、三乙醇胺或氨水的碱。更优选地，所述的碱是氢氧化钠或三乙醇胺。所述碱的浓度并不是关键的，通常是O. I 2N。另外，将5 50重量份3，5- 二羟基_4_异丙基二苯乙烯、O 50重量份抑菌剂和 5 350重量份透皮促进剂溶于溶剂B中，得到一种溶液。
所述的溶剂B是ー种或多种选自こ醇、丙ニ醇或异丙醇中的溶剤。根据本发明，所述的抑菌剂应该理解是能抑制细菌生长的物质。抑菌剂可能无法杀死细菌，但它可以抑制细菌的生长，阻止细菌滋生过多、危害健康。因此，凡是具有这种性质而又不会损害3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。具体地，所述的抑菌剂是一种或多种选自氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酷、苯扎氯铵或卡松的抑菌剂。氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酷、苯扎氯铵或卡松都是目前市场上销售的抑菌剂产品。优选地，所述的抑菌剂是一种或多种选自氯甲酚、汞撒利、尼泊金こ酯或卡松的抑菌剂。更优选地，所述的抑菌剂是一种或多种选自氯甲酚、汞撒利或卡松的抑菌剂。根据本发明，所述的透皮促进剂应该理解是ー种能够促进药物制剂中的活性组分更快、更多地透入皮肤内或透过皮肤进入体内循环系统中，从而发挥局部或全身治疗作用的物质，这种物质应该具有良好的生物相容性、优异的理化性质、速效与长效性等性质。因此，凡是具有这种性质而又不会损害3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂性能的物质都可以用于本发明，都在本发明的保护范围之内。适合本发明的透皮吸收剂例如是一种或多种选自月桂氮卓酮、ニ甲基亚砜 (DMSO)、癸基甲基亚砜、ニ甲基こ酰胺、油酸或薄荷醇的透皮促进剂。月桂氮卓酮对多种亲水性和亲脂性药物都具有很好的促渗作用。一般而言，其促渗作用与浓度密切相关，并不随浓度增加而增加。ニ甲基亚砜(DMSO)具有促进药物透皮吸收，还具有抗炎、止疼、止痒、促进伤ロ愈合作用。癸基甲基亚砜具有良好的透皮促进性能，刺激性与毒性均低。薄荷醇具有透皮促进作用，对多种亲水性和亲脂性药物的透皮吸收均有显著的促进作用。在本发明中，3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的量为5 50重量份时，卡波姆的量为5 50重量份，如果卡波姆的量小于5重量份时，则会由于基质过少导致药物分散不均；如果卡波姆的量大于50重量份时，则会使载药量变得过低；因此，卡波姆的量为5 50 重量份是合适的。同样地，3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的量为5 50重量份时，所述的抑菌剂的量为0 50重量份，如果抑菌剂的量大于50重量份，则有可能掩盖主要药物的效果，而且，由于3，5_ ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯本身具有一定的杀菌作用，过多的抑菌剂没有必要；因此，所述的抑菌剂的量为0 50重量份是合适的。3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的量为5 50重量份时，所述的透皮促进剂的量为5 350重量份，如果透皮促进剂的量小于5重量份，则会起不到明显的促渗效果；如果透皮促进剂的量大于350重量份，则会会造成不必要的浪费；因此，所述的透皮促进剂的量为5 350重量份是合适的。把所述的溶液再加到所述的凝胶中，搅拌均匀，再加入水，使总水量达到200 1500重量份，再研磨搅匀，于是得到透明半固体状的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂。还可以采用下述方法制备3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。该制备方法的步骤如下把5 50重量份卡波姆加入到O 200重量份溶剂A中浸润、研磨，再加入适量的水，然后置于室温下过夜使其充分溶胀，使其变成凝胶，搅拌均匀；将5 50重量份3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯、O 50重量份抑菌剂和5 350重量份透皮促进剂溶于溶剂B 中，把得到的溶液加到所述的凝胶中，接着往其中滴加5 25重量份胶凝剂，将pH调节至 4. 5 8. O,再加入水，使总水量达到200 1500重量份，再用匀质机匀化，于是得到透明半固体状的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。采用本发明方法得到的外用水凝胶剂具有如下组成以重量份计
卡波姆5 50份，
3，5-二羟基-4-异丙基二二苯乙烯5 50份，
溶剂AO 200份，
透皮促进剂5 350份，
胶凝剂5 25份，
溶剂B100 600 份，
抑菌剂O 50份，
水200 1500 份；
其中
所述的溶剂A是甘油、丙二醇或它们的混合物；
所述的溶剂B是一种或多种选自乙醇、丙二醇或异丙醇中的溶剂。
该外用水凝胶剂型具有粘附力强、易清洗的特点，可提高皮肤渗透性，生物相容性好，毒性低，有利于药物发挥疗效。
优选地，该3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂组成如下以重量份计
卡波姆10 40份，
3，5-二羟基-4-异丙基二二苯乙烯10 40份，
溶剂A50 150份，
透皮促进剂80 260份，
胶凝剂10 20份，
溶剂B180 520 份，
抑菌剂O 20份，
水600 1200 份。
更优选地，该3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂组成如下以重量份
卡波姆15 30份，
3，5-二羟基-4-异丙基二二苯乙烯15 40份，
溶剂A80 120份，
透皮促进剂120 200 份，
胶凝剂12 18份，
溶剂B抑菌剂水
240 450 份， 10 15份，
800 1000 份。本发明还涉及3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂在制备治疗牛皮癣或湿疹药物中的用途。其牛皮癣治疗方法是将牛皮癣患处用清水洗浄，消毒毛巾轻蘸使患处干燥，用干燥的棉签将本发明含有3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂直接涂覆于患处即可。毎日可多次使用，2-3天后患处止痒并且皮肤开始变得平整。其湿疹治疗方法是用清水清洁患处，干燥处理后将本发明含有3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂直接涂覆于患处即可。使用本发明的3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂进行了体外透皮吸收实验。实验方法取昆明种小鼠，处死后用8重量％硫化钠溶液脱去小白鼠腹部的毛， 剥离鼠皮，将鼠皮的脂肪层除净，用蒸馏水、生理盐水反复冲洗，最后用生理盐水浸泡，放入 4°C冰箱中冷藏，待用。使用由上海黄海药检公司以商品名RYJ-12B销售的药物透皮扩散试验仪进行这个实验。该实验设备结构合理，使用垂直式的Franz扩散池，在固体干式恒温容器箱内，磁力均匀搅拌的工作状态下，通过动物皮缓慢渗透，客观地再现了本发明制剂在规定的溶剂中滲透的速度和程度的药理过程，是目前国际通行的检测方法之一。该实验按照该试验仪使用说明书说明的条件进行，该实验实施方便易行，测定的数据准确。将昆明种小鼠皮固定在供给池和接收池之间，使角质层面向供给室，扩散池的有效渗透面积为I. 5cm2,接收液为饱和生理盐水,接收池体积为16mL。称取0.5g本发明的3，5_ ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂样品涂于昆明种小鼠皮肤表面，水浴温度控制在37±0. 5°C，搅拌器以转速120r/min恒速转动。分别于 0. 5、l、2、4、6、8、12h取出全部接收液，同时补充等体积的接受液。采用HPLC色谱法测定所述接受液中3，5- ニ羟基_4_异丙基ニ苯こ烯含量。HPLC色谱法测定条件使用日本Shimadzu公司的高效液相色谱仪(HPLC，LC-10AT VP)、Phenomenexluna-C18 (250X4. 6mm, 5 u m)色谱柱，紫外检测器，检测波长 316nm,流动相为甲醇和二次蒸馏水(V/V = 80/20)，流速为I. OmL/min，进样量IOyし在与上述同样的条件下进行了原药3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的透皮实验。由所述接受液中3，5_ ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯含量，按照下面公式分别计算原药3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯和3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂的累积渗透量Q Q=E CnV式中Cn为第n次取样的浓度，V代表接收池的体积，
以Q对时间t作图，其结果列于附图I。根据附图1，以Q对t进行线性回归得到3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂的直线方程为=Q = 54. 32t-18. 67，r = O. 9921，表明3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯以一级动力学透过皮肤，渗透速率为54. 32 μ g · cm_2，12h累积渗透量为638. 2 μ g · cm_2。同样地，原药3，5_二羟基-4-异丙基二苯乙烯的直线方程为Q = 0. 5t+1.63，r =
O.9975，说明其原药3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的12h累积渗透量仅为I. 63μ g ·αιΓ2。由此可见，本发明的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂渗透能力远远高于原药3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯的渗透能力，高约400倍，因此，本发明的外用水凝胶剂治疗效果要远好于原药的治疗效果。[有益效果]本发明的有益效果是本发明的外用水凝胶剂具有粘附力强、易清洗的特点，可极其显著地提高皮肤渗透性，提高约400倍，生物相容性好，毒性低，非常有利于药物发挥疗效。
图I是本发明3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂与其原药渗透实验结果。
具体实施方式通过下面实施例将能够更好地理解本发明。实施例I :3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例实施步骤如下把15重量份卡波姆加入到80重量份甘油中搅拌、浸润，使成糊状，再加入适量的水，然后置于室温下过夜使其充分溶胀，卡波姆颗粒尺寸不会增加，搅拌均匀，接着往其中滴加10重量份三乙醇胺胶凝剂，使用O. 5NNa0H溶液将pH调节至6. 5，使其变成凝胶，搅拌均匀；将25重量份3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯、12重量份氯甲酚抑菌剂和20重量份月桂氮卓酮透皮促进剂溶于400重量份乙醇溶剂B中，把得到的溶液再加到所述的凝胶中， 搅拌均匀，再加入水，使总水量达到600重量份，再使用温州生物实验设备有限公司以商品名ZW-800G全封闭智能匀浆仪进行匀化，于是得到透明半固体状的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯累积渗透量为638. 2 μ g/cm2。实施例2 3, 5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例实施步骤如下把20重量份卡波姆加入到100重量份丙二醇中搅拌、浸润，使成糊状，再加入适量的水，然后置于室温下过夜使其充分溶胀直至卡波姆颗粒尺寸不会增加，搅拌均匀；接着将 20重量份3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯、10重量份汞撒利抑菌剂和20重量份薄荷醇 +DMSO(其重量比I : 2)透皮促进剂溶于300重量份乙醇+异丙醇(体积比2 I)溶剂B 中，把得到的溶液再加到所述的凝胶中，往其中滴加20重量份氢氧化钠胶凝剂，使用I. ONNaOH溶液将pH调节至6. 5，再加入水，使总水量达到800重量份，再使用温州生物实验设备有限公司以商品名ZW-800G全封闭智能匀浆仪进行匀化，于是得到透明半固体状的3，5-ニ 羟基-4-异丙基ニ苯こ烯外用水凝胶剂。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯累积渗透量为625. 3 u g/cm2。实施例3 :3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例以与实施例I相同方式进行，只是制备条件作如下改动5重量份卡波姆、15重量份3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯、60重量份甘油溶剂A、400重量份丙ニ醇溶剂B、10重量份苯扎氯铵抑菌剂、40重量份ニ甲基こ酰胺透皮促进剂、5重量份碳酸钠胶凝剂、pH8与500重量份水。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯累积渗透量为608. 4 u g/cm2。实施例4 :3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例以与实施例I相同方式进行，只是制备条件作如下改动25重量份卡波姆、10重量份3，5_ ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯、90重量份丙ニ醇+甘油(体积比2 I) 溶剂A、600重量份こ醇+丙ニ醇(体积比I : 2)溶剂B、5重量份尼泊金こ酯+卡松(重量比I : 4)抑菌剂、5重量份癸基甲基亚砜透皮促进剂、15重量份三こ醇胺胶凝剂、pH4. 5 与1000重量份水。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯累积渗透量为611. 7 ii g/cm2。实施例5 3, 5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例以与实施例I相同方式进行，只是制备条件作如下改动10重量份卡波姆、5重量份3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯、无溶剂A、100重量份こ醇溶剂B、50重量份卡松抑菌剂、35重量份油酸透皮促进剂、20重量份氨水胶凝剂、pH7. 0与200重量份水。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5-ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯累积渗透量为588. I u g/cm2。实施例6 :3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例以与实施例2相同方式进行，只是制备条件作如下改动35重量份卡波姆、50重量份3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯、180重量份丙ニ醇溶剂A、200重量份异丙醇溶剂B、50重量份尼泊金こ酯抑菌剂、350重量份DMSO透皮促进剂、20重量份碳酸钠胶凝剂、pH5. 0与1300重量份水。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯累积渗透量为601. 2 u g/cm2。实施例7 :3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯的外用水凝胶剂型的制备该实施例以与实施例2相同方式进行，只是制备条件作如下改动50重量份卡波姆、45重量份3，5- ニ羟基-4-异丙基ニ苯こ烯、200重量份甘油溶剂A、600重量份こ醇+ 丙ニ醇(体积比2 I)溶剂B、无抑菌剂、25重量份薄荷醇透皮促进剂、25重量份三こ醇胺胶凝剂、pH6. 0与1500重量份水。通过体外透皮吸收实验确定，该实施例制备的外用水凝胶剂在12h内3，5-ニ羟基-4-异丙基二苯乙烯累积渗透量为592. I μ g/cm2。
权利要求
1. 一种3，5_二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂，其特征在于该水凝胶剂组成如 下以重量份计卡波姆5 50份，3, 5-二轻基-4-异丙基二苯乙烯5 50份，溶剂A0 200份，透皮促进剂5 350份，胶凝剂5 25份，溶剂B100 600份，抑菌剂0 50份，水200 1500份；其中所述的溶剂A是甘油、丙二醇或它们的混合物；所述的溶剂B是一种或多种选自乙醇、丙二醇或异丙醇中的溶剂。
2.根据权利要求I所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂，其特征在于所述的透皮促进剂是一种或多种选自月桂氮卓酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、二甲基乙酰胺、油酸或薄荷醇的透皮促进剂。
3.根据权利要求I所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂，其特征在于所述的胶凝剂是一种或多种选自三乙醇胺、氨水、氢氧化钠或碳酸钠的胶凝剂。
4.根据权利要求I所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂，其特征在于所述的抑菌剂是一种或多种选自氯甲酚、汞撒利、尼泊金乙酯、苯扎氯铵或卡松的抑菌剂。
5.根据权利要求I所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂，其特征在于该外用水凝胶剂组成如下以重量份计卡波姆10 40份，3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯10 40份，溶剂A50 150份，透皮促进剂 80 260份，胶凝剂10 20份，溶剂B180 520份，抑菌剂0 20份，水600 1200份。
6.根据权利要求I所述的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂，其特征在于该外用水凝胶剂组成如下以重量份计卡波姆15 30份，3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯15 40份，溶剂A80 120份，透皮促进剂120 200份，胶凝剂12 18份，溶剂B240 450份，抑菌剂10 15份，水800 1000份。
7.—种3，5_二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂的制备方法，其特征在于该方法步骤如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶剂A中搅拌、浸润，再加入适量的水， 然后置于室温下过夜使其充分溶胀，接着往其中滴加5 25重量份胶凝剂，使用碱将pH调节至4. 5 8. 0，使其变成凝胶，搅拌均匀；将5 50重量份3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯、0 100重量份抑菌剂和5 350重量份透皮促进剂溶于100 600重量份溶剂B 中，得到的溶液再加到所述的凝胶中，搅拌均勻，再加入/K，使总水量达到200 1500重量份，再用匀质机匀化，于是得到透明半固体状的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。
8.—种3，5_二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂的制备方法，其特征在于该方法步骤如下把5 50重量份卡波姆加入到0 200重量份溶剂A中搅拌、浸润，再加入适量的水， 然后置于室温下过夜使其充分溶胀，使其变成凝胶，搅拌均匀；将5 50重量份3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯、0 50重量份抑菌剂和5 350重量份透皮促进剂溶于溶剂B中， 把得到的溶液加到所述的凝胶中，接着往其中滴加5 25重量份胶凝剂，使用碱将pH调节至4. 5 8. 0，再加入水，使总水量达到200 1500重量份，再用匀质机匀化，于是得到透明半固体状的3，5- 二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于所述的碱是一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺或氨水的碱。
10.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的或采用权利要求7或8所述方法制备的3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂在制备治疗牛皮癣或湿疹药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯外用水凝胶剂及其制备方法与它的用途，它由卡波姆、3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、透皮促进剂、胶凝剂、抑菌剂、溶剂和水组成。该外用水凝胶剂用于制备治疗牛皮癣或湿疹的药物。本发明的外用水凝胶剂具有粘附力强、易清洗的特点，可极其显著地提高皮肤渗透性，提高约400倍，生物相容性好，毒性低，非常有利于药物发挥疗效。
文档编号A61P17/06GK102579322SQ20121008773
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月29日 优先权日2012年3月29日
发明者于奕峰, 张越 申请人:河北科技大学