专利名称：美托洛尔缓释微球、缓释药用组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种美托洛尔缓释微球及含缓释微球的缓释药用组合物及其制备方法。
背景技术：
美托洛尔是选择性β I受体阻滞剂，常用其酒石酸盐、琥珀酸盐及盐酸盐，是一种极易溶于水的药物。自1969年其在瑞典研发成功，并于1975年以商品名为倍他乐克成功上市，目前已经被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭等多种心血管疾病。由于美托洛尔对β I的选择性作用是剂量依赖型，普通片容易造成过高的峰值血药浓度而导致其对β 2产生作用，引起对肺功能和血糖等的副作用。因此，美托洛尔缓释制剂不仅能够提高患者顺应性，每天服药一次，并且能够近似恒速释放药物，提供24h平稳的血药浓度。其相对较低的有效血药浓度避免了普通片过高的峰值血药浓度引起的不良反应。多单元给药缓释制剂如缓释微丸、缓释微球及缓释微丸片等，不仅能够提供24h 平稳的血药浓度，而且释药不受进食、人体内pH值及其他生理变化的影响，有更好的安全性和更高的生物利用度。因此多单元给药缓释制剂具有更好的优势和开发前景。由于美托洛尔的各种盐均易溶于水，使得制备多单元给药缓释制剂提供了一定的难度。目前，国内外的美托洛尔多单元给药缓释制剂主要是以上药包衣技术为主，制备过程复杂，影响因素较多，可控性差，收率低，成本过高，为普通片的10倍以上。处方中含有多种包衣材料和增塑剂，制备过程中需要使用多种有机溶剂，毒性较大。有报道一种美托洛尔缓释微球片剂，其中采用了空白丸心，包隔离衣层、药物层、 阻滞层，最后再压片的方法，以达到平稳释药24h的目的，其制备过程复杂，成本昂贵。基于微球制备的物理本质，可通过一定作用力使溶液破裂成微滴，然后去除微滴中的溶剂固化得到微球。采用连续作用力让微滴破裂同时与固化过程一体化则可以单步骤制备微球，实现规模化生产；微球最终的形貌及对药物的包封程度与微滴的固化条件关系密切，当微滴在气体当中固化时，由于液气界面张力较大，易于维持球形，且在液气两相之间药物不容易扩散，可以明显提高包封率，降低药物突释。以高速旋转的圆碟为核心部件的微滴发生装置可以同时实现上述两个条件(中国专利申请201010177862. 3)。将工作溶液经蠕动泵供应至微滴发生装置的圆碟中心，启动动力马达，圆碟高速旋转，在I 5s内将溶液瞬间剪切成高度分散的微滴，微滴飞入气体场中一步固化成球。使用微滴发生装置制备微球，操作简单，条件温和，工艺稳定，可连续化操作，具有工业化应用的潜力。另外也有报道一种美托洛尔缓释微丸的缓释药物组合物及其制备方法，该方法也是沿袭了流化床包衣，在空白丸心上包药物层，缓释层，最后进行老化，以达到平稳释药12h 的目的，其缓释时间较短，且处方工艺复杂，可控性差。因此，在现有的技术中，仍需要一种处方简单，制备简便，包封率及收率高，成本低的美托洛尔多単元缓释制剂。
发明内容
本发明的目的之ー在于提供ー种处方简单、包封率及收率高的美托洛尔缓释微球。实现上述目的的技术方案如下ー种美托洛尔缓释微球，所述的缓释微球包含8-40wt%的药用活性成分和 60-92wt%的缓释材料，所述的药用活性成分为美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、盐酸盐的任意ー种，所述缓释材料为こ基纤维素与聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物。在其中的一些实施例中，所述聚氨基甲基丙烯酸酯为Eudragit RS 100和 Eudragit RL 100 的任意一种。在其中的一些实施例中，美托洛尔缓释微球包含2Owt %的药用活性成分和 80wt %的缓释材料。在其中的一些实施例中，所述的缓释材料为65_75wt %的こ基纤维素与 25-35wt%聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物，更优选的缓释材料为70-72wt%的こ基纤维素与 28-30wt %的聚氨基甲基丙烯酸酯。在其中的一些实施例中，所述的美托洛尔缓释微球粒径为60-150 u m。本发明的另ー目的是提供上述美托洛尔缓释微球的制备方法。实现上述目的的技术方案如下一种美托洛尔缓释微球的制备方法，包括以下步骤(I)配制有机溶剂；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)得到的有机溶剂中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8-15% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中制备得到缓释微球；本发明还有一目的是提供ー种含上述美托洛尔缓释微球的药用组合物。实现上述目的的技术方案如下ー种美托洛尔缓释药用组合物，其为美托洛尔缓释微球与赋形剂混合物。本发明的还有ー目的是提供一种制备含美托洛尔缓释微球药用组合物的方法。实现上述目的的技术方案如下一种制备上述美托洛尔缓释药用组合物的方法，包含以下步骤(I)配制有机溶剂；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤⑴得到的有机溶剂中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8-15% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中制备得到缓释微球；(4)将步骤(3)得到的缓释微球与赋形剂混合均匀即得到所述的缓释药用组合物，所述美托洛尔缓释微球与赋形剂质量比为10 1-50 I。在其中的一些实施例中，所述有机溶剂为こ醇、こ酸こ酷、三氯甲烷的任意ー种或两种以上的混合，或浓度为75-95% (v/v)乙醇溶液。在其中一些实施例中，有机溶剂为乙酸乙酯，或乙酸乙酯与乙醇的混合溶液，高速旋转圆碟的转速为3000-5000rpm。在其中一些实施例中，有机溶剂为三氯甲烷或三氯甲烷与乙醇的混合溶液，高速旋转圆碟的转速为8000-12000rpm。在其中一些实施例中，有机溶剂为浓度为75-95% (v/v)乙醇溶液，高速旋转圆碟的转速为 4000-6000rpm。其中所述的赋形剂为Starlac、BASF、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉任意一种或两种以上混合物。在其中的一些实施例中，还包括步骤(5)将步骤(4)得到的缓释药物组合物压成片剂，或填充入胶囊制成胶囊剂，当将终掺混物压成片剂时，选用美观片剂薄膜包衣液将所述片剂薄膜包衣。本发明的优点和有益效果(I)本发明通过从众多材料中选择了最合适缓释材料，制备得到粒径约为 60-150 μ m的美托洛尔缓释微球；该美托洛尔缓释微球的含药量为8% (w/w)-40% (w/w)， 优选20% (w/w);包封率达到90% (w/w)以上,收率达到60% (w/w)以上。(2)本发明所述方法制备的缓释微球的有机溶剂残留量(乙醇)低于O. 5%，符合中国药典2010版中第三类溶剂的要求；(3)本发明缓释微球的突释率低于一般水溶性药物30%的要求，一般都低于 18% ；(4)缓释微球能近似恒速释放药物，达到24小时缓释的效果；(5)本发明制备的缓释微球的释放度与上市药品Ζ0Κ(商品名倍他乐克，阿斯利康制药有限公司)相似；(6)本发明制备方法具有处方简单、低毒、易操作、包封率高、可控性强、重现性好、 成本低等优点。
图I为在微球中不同缓释材料的三种制剂的溶出曲线；图2为在微球中不同比例的缓释材料的三种制剂的溶出曲线；图3为在微球中不同含药量的三种制剂的溶出曲线；图4为自制制剂与市售制剂的溶出曲线；图5为不同释放方法测缓释微球的溶出曲线；图6为缓释微球在不同介质中的溶出曲线；图7为缓释微球的粒径分布。
具体实施例方式以下通过具体实施例，对本发明做进一步的阐述。实施例I本实施例的美托洛尔缓释微球由40wt%的药用活性成分和60wt%的缓释材料制备而成，所述的药用活性成分为盐酸美托洛尔，所述缓释材料为65wt%的こ基纤维素与 35wt% Eudragit RS 100。缓释微球的具体组成为4g盐酸美托洛尔和3. 9g的こ基纤维素和2. Ig的Eudragit RS 100。缓释微球与赋形剂以质量比为25 I的比例混合制备药用组合物，所述赋形剂为硬脂酸镁、ニ氧化硅各0. 2g，具体制备方法包括以下步骤(I)配制有机溶剂，所述的有机溶剂为こ酸こ酯こ醇=8 2(v/v)的混合溶液；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)混合溶液中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8% (w/w)；(3)按常规方法，将步骤⑵得到的含药混合物通过蠕动泵以3. 5ml/min供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中，高速旋转圆碟转速为4000rpm,形成微滴，こ酸こ酯-こ醇混合溶液自然挥干固化得到缓释微球；微球平均粒径约为120微米，包封率约为91. 2%，收率约为67%。(4)将步骤(3)得到的缓释微球与赋形剂混合得到含缓释微球的缓释药用组合物；(5)将步骤⑷得到的缓释药用组合物填充入胶囊中得到胶囊制剂。实施例2本实施例的美托洛尔缓释微球包含8wt%的药用活性成分和92wt%的缓释材料， 其中，所述的药用活性成分为琥珀酸美托洛尔，所述缓释材料为75wt%的こ基纤维素与 25wt%聚氨基甲基丙烯酸酷。美托洛尔缓释微球的具体组成为琥珀酸美托洛尔0. Sg，缓释材料为6. 9g的こ基纤维素和2. 3g的优特奇RL 100。美托洛尔缓释微球与赋形剂以质量比为50 I的比例制备美托洛尔缓释微球药用组合物，所述的赋形剂为硬脂酸镁、滑石粉各0. lg，具体制备方法包括以下步骤(I)配制有机溶剂，所述有机溶剂为三氯甲烷こ醇=8 2(v/v)的混合溶液；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)得到的溶液中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与混合液比为15% (w/w)；(3)将步骤⑵得到的含药混合物蠕动泵以3ml/min供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中，高速旋转圆碟转速为lOOOOrpm，形成微滴，三氯甲烷-こ醇混合溶液自然挥干固化得到缓释微球；微球平均粒径约为75微米，包封率约为95%，收率约为80%。(4)将步骤(3)得到的缓释微球与赋形剂混合得到含缓释微球的缓释药用组合物；(5)将步骤(4)得到的缓释药用组合物填充入胶囊中得到胶囊制剂。实施例3本实施例的美托洛尔缓释微球包含20wt%的药用活性成分和80wt%的缓释材料，其中，所述的药用活性成分为酒石酸美托洛尔，所述缓释材料为71wt%的こ基纤维素与 29wt%聚氨基甲基丙烯酸酷。微球的具体组成为2g酒石酸美托洛尔和5.68g的こ基纤维素和2. 32g的Eudragit RSlOO0释微球与赋形剂以质量比为10 I的比例混合制备含缓释微球的药用组合物，所述的赋形剂为BASF为0. 8g，硬脂酸镁，ニ氧化硅各0. lg，具体制备方法包括以下步骤(I)配制有机溶剂，所述有机溶剂为80% (v/v)こ醇溶液；
(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)得到的溶液中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与混合液比为10% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物蠕动泵以5ml/min供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中，高速旋转圆碟转速为5000rpm,形成微滴,80% (v/v)乙醇溶液自然挥干固化得到美托洛尔缓释微球；微球平均粒径约为100微米，包封率约为94. 7%，收率约为78%。(4)将步骤(3)得到的微球与赋形剂混合得到含缓释微球的缓释药用组合物；(5)将步骤(4)得到的缓释药用组合物压成片剂，并选用美观片剂薄膜包衣液将所述片剂薄膜包衣。实施例4缓释材料选择实验( 一 ) Surel ease称取Ig酒石酸美托洛尔药物，溶解于25ml Surelease溶液中，磁力搅拌20min,采用如实施例3的方法制备微球。结果几乎无法收集微球，产率低，约为6%。因此，Surelease不适用于采用这种方法制备缓释微球。(二)Eudragit RS 30D称取Ig酒石酸美托洛尔药物，溶解于30ml Eudragit RS 30D溶液中，磁力搅拌 30min，采用如实施例3的方法制备微球。微球形态较好，流动性良好。粒径较小，易结块。收率约为53%。微球释药速率较快，几乎没有缓释效果。(三)Eudragit NE 30D称取约Ig酒石酸美托洛尔，溶解于30ml Eudragit NE 30D中，磁力搅拌30min,采用如实施例3的方法制备微球。结果收率约为30%。制备成的微球不干燥，含水较多，将微球放入40度烘箱中老化处理，情况没有明显改善，可能是由于此型号的载体材料成膜性较好，塑化温度过低。因此不适用于此制备工艺来制备缓释微球。(四)Eudragit RL 100称取约Ig酒石酸美托洛尔和4g Eudragit RL 100中，溶解于80% (v/v)乙醇溶液中，磁力搅拌30min，采用如实施例3的方法制备微球。收率约为55 %，制备成的微球形态良好，粒径较小，但是释药快，几乎没有缓释效
果O(五)选用酒石酸美托洛尔为活性药用成分，缓释材料分别为乙基纤维素(EC)、 Eudragit RS 100 (简称Eu)或两者的混合物。乙基纤维素(EC)和Eudragit RS 100均为非 PH依赖型疏水性高分子缓释材料，其中Eudragit RS 100有低渗透性。不同的缓释材料将产生不同的药物释放速率。其中在本实施例中，所述的缓释微球组成为30wt%酒石酸美托洛尔与70wt%的缓释材料,具体组成为组I酒石酸美托洛尔2. 57g,缓释材料Eudragit RS 1006. OOg ;组2酒石酸美托洛尔I. 70g,缓释材料EC 4. OOg ;组3酒石酸美托洛尔2. 57g，缓释材料Eudragit RS1002. 00g,EC 4. OOgo微球的制备方法同实施例3。表I中给出了缓释微球中的不同缓释材料的数据。表2和图I中采用同样的溶出方法给出了所述三种制剂的体外溶出曲线。由结果可知，体外溶出曲线受到在缓释微球中乙基纤维素(EC)和EudragitRS 100的强烈影响。由结果可知，单独选用Eudragit RS 100作为缓释材料，几乎没有缓释效果，在4小时内药物几乎全部释放出来；单独选用EC作为缓释材料，其缓释效果明显， 但是其突释率较高，主要是由于制备的含药的EC溶液时，溶液的粘度过高，表面张カ较大， 导致固含量较低，制备的微球粒径较大，塌陷明显，孔隙大(见实施例7)。而选择Eudragit RS 100和EC—起配置含药溶液，可以降低溶液的粘度，降低表面张力，提高固含量，以降低突释率。因此通过以上实验，优选出Eudragit RS 100和EC的混合物作为缓释材料。表I :缓释材料成分和百分比
权利要求
1.一种美托洛尔缓释微球，其特征在于，所述缓释微球由8-40wt%的药用活性成分和 60-92wt%的缓释材料制备而成，所述的药用活性成分为美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、 盐酸盐的任意一种，所述缓释材料为乙基纤维素与聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物。
2.根据权利要求I所述的美托洛尔缓释微球，其特征在于，所述的缓释材料为 65-75wt%的乙基纤维素与25-35wt%聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物。
3.根据权利要求2所述的美托洛尔缓释微球，其特征在于，所述缓释材料为70-72wt% 的乙基纤维素与28-30wt%的聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物。
4.根据权利要求1-3任一项所述的美托洛尔缓释微球，其特征在于，所述聚氨基甲基丙烯酸酯为Eudragit RS 100和Eudragit RL 100的任意一种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的美托洛尔缓释微球，其特征在于，所述的缓释微球粒径为60-150 Um0
6.—种权利要求1-5任一项所述的美托洛尔缓释微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤(1)配制有机溶剂；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)得到的有机溶剂中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8-15% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中制备得到缓释微球。
7.根据权利要求6所述的美托洛尔缓释微球的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷的任意一种或两种以上的混合物，或浓度为75-95%乙醇溶液。
8.根据权利要求7所述的美托洛尔缓释微球的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯，或乙酸乙酯与乙醇的混合溶液时，所述高速旋转圆碟的转速为3000-5000rpm ； 所述有机溶剂为三氯甲烷或三氯甲烷与乙醇的混合溶液时，高速旋转圆碟的转速为 8000-12000rpm;所述有机溶剂为浓度为75-95% (v/v)乙醇溶液时，高速旋转圆碟的转速为 4000_6000rpm。
9.一种美托洛尔缓释药用组合物，其特征在于，所述的美托洛尔缓释药用组合物为权利要求1-5任一项所述的美托洛尔缓释微球与赋形剂的混合物。
10.一种权利要求9所述美托洛尔缓释药用组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤(1)配制有机溶剂；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)得到的有机溶剂中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8-15% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中制备得到缓释微球；(4)将步骤(3)得到的缓释微球与赋形剂混合均匀即得到所述的美托洛尔缓释药用组合物。
全文摘要
本发明提供了一种美托洛尔缓释微球以及美托洛尔缓释药用组合物及其制备方法。所述的美托洛尔缓释微球包含8-40wt％的药用活性成分和60-92wt％的缓释材料，所述的药用活性成分为美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、盐酸盐的任意一种，所述缓释材料为65-75wt％的乙基纤维素与25-35wt％聚氨基甲基丙烯酸酯。将药用活性成分和缓释材料溶于有机溶剂中，制备微球，然后将微球与赋形剂混合压片或制成胶囊剂即得含缓释微球的缓释药用组合物。本发明的药用组合物处方简单、低毒、易操作、包封率高、可控性强、重现性好、成本低。
文档编号A61P9/12GK102579368SQ20121008760
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月28日 优先权日2012年3月28日
发明者付寒, 吴传斌, 周玥鋆, 温新国, 潘昕 申请人:中山大学