专利名称：一种肿瘤干细胞选择性杀伤剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域，具体地，涉及ー种肿瘤干细胞选择性杀伤剂及其应用。
背景技术：
肝癌(HCC)作为世界上第五大肿瘤，严重危害人类的身体健康。在临床治疗中，现 有的传统化疗药物在治疗早期能够有效的降低肿瘤的体积，但是在治疗后期往往出现肿瘤 的复发、肿瘤的多药耐药性或是其它严重的药物毒性或副作用。肿瘤干细胞(CSCs)被认为是肿瘤内存在的一小群与肿瘤的生长、复发密切相关 的细胞。它们具有自我更新的能力，对于现有的传统化疗药物具有很强的耐药性。肝癌干 细胞能够通过很多种标志物进行富集，例如CD 133和EpCAM等。传统的治疗策略不能将肿 瘤干细胞杀死，存活下来重新生长成肿瘤。严重影响了肿瘤的治疗效果。秀疮花[Dicranostigmaleptopodum(Maxmi. )Fedde,DLF]为罂■粟科秀疮花属ニ年 生或多年生草本植物，全草有清热解毒、消肿止痛、杀虫等功效；治扁桃体炎、牙痛、咽喉痛、 淋巴结核；外用于秃疮等疾病。秃疮花生物碱是从秃疮花中分离提取的有效成分，在临床观 察中发现该生物碱对淋巴结核、肺結核、骨结核及窦道溃疡总有效率达90%以上。目前，该类生物碱未用于抗肿瘤中，尤其是用于选择性杀伤肿瘤干细胞的应用中。
发明内容
本发明的ー个目的是提供一种异紫堇定碱或其药学上可接受的盐的在用于制备 治疗肿瘤或选择性杀伤肿干瘤细胞药物组合物中的新用途。本发明的另一目的是提供ー种秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐的在用于 制备选择性杀伤肿干瘤细胞药物组合物中的新用途。本发明第一方面提供了一种异紫堇定碱(Isocorydin, I⑶)或其药学上可接受的 盐的用途，用于制备(I)治疗肿瘤、抑制肿瘤生长，或抑制肿瘤细胞增殖的药物组合物；和/或(2)杀伤肿瘤干细胞的药物组合物；和/或(3)抑制肿瘤细胞增殖和生长的抑制剂；或抑制肿瘤干细胞増殖或生长的抑制 剂；和/或(4)诱导肿瘤细胞周期阻滞的诱导剂。在另ー优选例中，所述组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。在另ー优选例中，所述肿瘤为肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌结直肠癌、脑胶质瘤、或肾 透明细胞癌。在另ー优选例中，所述肿瘤干细胞为CD133或EpCAM标志富集的阳性肿瘤细胞，其 中，所述CD133标志富集的阳性肿瘤细胞包括CD133+标志富集的阳性肿瘤细胞或CD133—标 志富集的阳性肿瘤细胞；所述EpCAM标志富集的阳性肿瘤细胞包括EpCAM+标志富集的阳性 肿瘤细胞或EpCAiT标志富集的阳性肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞凋亡、或用作肿瘤细胞凋亡 诱导剂或促进剂。在另一优选例中，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞周期阻滞。在另一优选例中，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞G2/M期的阻滞。在另一优选例中，所述肿瘤细胞选自肝细胞肿瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌结直肠癌、脑 胶质瘤、或肾透明细胞癌的肿瘤细胞。在另一优选例中，所述药物组合物具有以下一种或多种特性(bl)上调选自截断的 PARP(cleaved-PARP)、CYP27A1、TNFSRSF10、TNFSRSF9、 Cyclin BI、p-Q)Kl、p_Cdc25C和p-Mytl中的一种或多种分子的表达水平；(b2)不影响选自p-AKT、p_S6、p_Erkl/2和Cyclin A中的一种或多种分子的表达 水平；(b3)下调选自Cdc25C和/或p_MDM2的分子的表达水平；(b4)抑制复合物CDKl/Cyclin BI的活性。在另一优选例中，上调Thr-14/Tyr_15-位点的磷酸化CDKl (p-CDKl)。在另一优选例中，所述药物组合物还具有以下一种或多种特性(cl)上调 Chkl (Ser317、Ser345 和 Ser296)和 / 或 Chk2 (Thr68)的表达水平；(c2)不影响 Chk2 (Ser33/34)和 / 或 Chk2 (Serl9)的表达水平；(c3)抑制肿瘤细胞体内成瘤。本发明第二方面提供了一种秃疮花类生物碱(DLF)或其药学上可接受的盐的用 途，用于制备(i)杀伤肿瘤干细胞的药物组合物；和/或(ii)抑制肿瘤干细胞增殖或生长的抑制剂。在另一优选例中，所述肿瘤干细胞为CD133或EpCAM标志富集的阳性肿瘤细胞，其 中，所述CD133标志富集的阳性肿瘤细胞包括CD133+标志富集的阳性肿瘤细胞或CD133—标 志富集的阳性肿瘤细胞；所述EpCAM标志富集的阳性肿瘤细胞包括EpCAM+标志富集的阳性 肿瘤细胞或EpCAiT标志富集的阳性肿瘤细胞。在另一优选例中，所述秀疮花类生物碱为含选自异紫堇定碱(Isocorydin, I⑶)、 原阿片碱、紫堇碱和木兰碱中的一种或多种成分的秃疮花类生物碱。在另一优选例中，所述秃疮花类生物碱为异紫堇碱、或含选自异紫堇碱、原阿片 碱、紫堇碱和木兰碱中的多种成分的秃疮花类生物碱。在另一优选例中，在肿瘤细胞中，所述药物组合物具有以下一种或多种特性(al)上调 p-CDKl 和 / 或 Cyclin BI 的表达；(a2)不影响Cyclin A的表达；(a3)下调E2F1的表达；(a4)抑制复合物CDKl/Cyclin BI的活性。在另一优选例中，所述药物组合物具有以下一种或多种特性(dl)用于下调肿瘤细胞中肿瘤干细胞的比例；(d2)抑制肿瘤干细胞的成球能力和克隆形成能力；(d3)抑制肿瘤干细胞的生长；
(d4)抑制肿瘤干细胞成瘤能力。本发明第三方面提供了一种非治疗性的抑制肿瘤细胞或肿瘤干细胞生长的方法， 包括步骤在秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐存在下，体外培养肿瘤细胞或肿瘤干 细胞或其混合细胞，从而抑制所述细胞的生长。本发明第四方面提供了一种治疗方法，包括步骤给需要的对象施用药学有效剂 量的秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐、或含秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐 的药物组合物。在另一优选例中，所述秀疮花类生物碱为含选自异紫堇定碱(Isocorydin, I⑶)、 原阿片碱、紫堇碱和木兰碱中的一种或多种成分的秃疮花类生物碱。在另一优选例中，所述秃疮花类生物碱为异紫堇碱、或含选自异紫堇碱、原阿片 碱、紫堇碱和木兰碱中的多种成分的秃疮花类生物碱。在另一优选例中，所述的秃疮花类生物碱为异紫堇定碱。在另一优选例中，所述治疗方法对需要治疗的对象达到以下作用(el)治疗肿瘤、抑制肿瘤生长，或抑制肿瘤细胞增殖；和/或(e2)杀伤肿瘤干细胞；和/或(e3)抑制肿瘤细胞增殖和生长；或抑制肿瘤干细胞增殖或生长；和/或(e4)诱导肿瘤细胞周期阻滞。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在
此不再一一累述。
图1A显示了以不同浓度的DLF处理SMMC_7721，Huh7和MHCC-97L细胞系24h，通 过MTT试验检测DLF对细胞增殖的影响。图1B显示了以不同浓度的DLF处理SMMC_7721，Huh7和MHCC-97L细胞系48h，通 过MTT试验检测DLF对细胞增殖的影响。图2显示了 DLF诱导Huh7细胞凋亡；A、B和C图分别为PBS、3mg/ml和4mg/ml DLF 处理Huh7细胞系48h。图3A显示了 DLF和PBS分别处理Huh7和MHCC-97L细胞系24h或48h后细胞周 期分布图。图3B显示了 DLF和PBS处理Huh7细胞系不同时间后，细胞G2/M期比例统计图。图4A显示了不同浓度的DLF分别处理Huh7细胞24h后，细胞周期相关分子的变 化。图5显示了异紫堇定碱对肝癌细胞系增殖的影响；不同浓度的ICD处理肝癌细胞系Huh7、SMMC-7721、PLC/PRF/5和人肝永生化细胞 系L-02(L02)48h后，MTT试验检测结果。图6 显示了 Western blot 检测 p_AKT, p_S6 或 p-Erkl/2 的表达情况。图7A 显示了 Annexin V/7-AAD 双标法检测 0、100、200、300 y g/ml 的 ICD 处理 Huh7
后的凋亡情况。
布图。
Chk2的激活情况。图13A显示了 I⑶和长春新碱对PLC/PRF/5⑶133阳性细胞比例的影响。图13B显示了 ICD对Huh7和SNU-182细胞中EpCAM阳性细胞比例的影响。图14A显示了 ICD对PLC/PRF/5CD133+/_细胞亚群成球能力的影响。图14B显示了 ICD对PLC/PRF/5CD133+/_细胞亚群克隆成形能力的影响。图15A显示了 ICD处理PLC/PRF/5CD133+细胞48h的抑制率。图15B显示了 ICD处理PLC/PRF/5CD133+细胞72h的抑制率。图16显示了 ICD对于PLC/PRF/5CD133+细胞体内成瘤的影响。
具体实施例方式本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现，秃疮花类生物碱或其药学上可接 受的盐可诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期(尤其是G2/M周期)阻滞，抑制肿瘤细胞增殖，而 对非肿瘤细胞的几乎完全没有毒性；其还可以显著降低肿瘤细胞中肿瘤干细胞的比例，从 而降低肿瘤干细胞引起的药物耐受性，非常适合用于制备治疗肿瘤的药物。在此基础上，发 明人完成了本发明。本发明所用“异紫堇碱”、“异紫堇定碱”、“isOCOrydine”、“ICD”可互换使用。本发明所用“秃疮花类生物碱”、“DLF”可互换使用。本发明所用“Chkl(Ser317、Ser345 和 Ser296)，，表示 ChKl 蛋白 Ser317、Ser345 或 Ser296位丝氨酸磷酸化的构型特异性抗体；“Chk2 (Thr68) ”表示Chk2蛋白Thr68位苏氨酸 磷酸化的构型特异性抗体；Chk2 (Ser33/34)表示Chk2蛋白Ser33/Ser34位丝氨酸共同磷 酸化的构型特异性抗体；Chk2(Serl9)表示Chk2蛋白Serl9位丝氨酸磷酸化的构型特异性 抗体。药物组合物活性成分如本文所用，术语“本发明化合物”指秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐或异 紫堇定碱(Isocorydin, I⑶)或其药学上可接受的盐，其中，所述秀疮花类生物碱的主要成 分包括异紫堇碱、原阿片碱、紫堇碱、和木兰碱，本发明所述秃疮花类生物碱优选为异紫堇 定碱、或上述各种主要成分的组合。图7B显不了 Western blot检测cleaved-PARP的表达水平。
图7C显示了 Real-time PCR检测细胞凋亡相关基因的变化情况。
图8显示了异紫堇定碱对裸鼠体重的影响。
图9显示了异紫堇定碱对Huh7、SMMC-7721体内成瘤的影响。
图10A显示了分别以0、200、300、400ii g/mlICD处理Huh7细胞18h后，其周期分
图10B显示了图10A中G1、S和G2期比例统计图。
图11A显示了 I⑶处理Huh7细胞后相关分子变化情况。
图11B显示了 I⑶处理SMMC-7721和PLC/PRF/5细胞后相关分子的变化情况。
图12A显示了 Western blot检测ICD对Huh7细胞中Chkl和Chk2的激活情况。 图 12B 显示了 Western blot 检测 ICD 对 SMMC-7721 和 PLC/PRF/5 细胞中 Chkl 和
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形 成盐的酸包括但并不限于盐酸、氢溴酸、磷酸等无机酸，草酸、丙ニ酸、琥珀酸、富马酸、马 来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬 氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。药物组合物和施用方法本发明化合物或含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预 防以及缓解由肿瘤细胞(尤其是肿瘤干细胞)介导的疾病，例如但不限于癌症。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是化合物的量足以明显 改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有l_2000mg本发明化合物/ 齐U，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”应能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明 显降低化合物的药效，且适合于人使用，必须有足够的纯度和足够低的毒性。药学上可以接 受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石、固体润滑剂 (如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如 丙ニ醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色 齐U、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剤、无热原水等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于)ロ服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于ロ服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剤、散剂和颗粒剂。在这些固体剂 型中，活性化合物与至少ー种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸ニ钙，或 与下述成分混合(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚こ烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(C)保湿 齐U，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅 酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例 如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酷；(h)吸附剂，例如，高岭土 ；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、固体聚こニ醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也 可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要吋，活性化合物也可与上述赋形剂中的ー种或多种形成微胶囊形式。用于ロ服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，こ醇、异丙醇、碳酸こ酷、こ酸こ酷、丙ニ醇、1，3-丁ニ醇、ニ甲基甲酰 胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，組合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味齐U、娇味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要 的推进剂一起混合。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物 (如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药 剂量通常为1 2000mg，优选20 500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状 况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明主要优点1.本发明提供了一种异紫堇碱或其药学上可接受的盐新用途1. 1可用于诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期(尤其是G2/M周期)阻滞，抑制肿瘤细 胞增殖，而对非肿瘤细胞的几乎完全没有毒性。1. 2还可用于显著降低肿瘤细胞中肿瘤干细胞的比例，降低肿瘤干细胞的成球能 力和克隆成形能力，抑制肿瘤干细胞的生长，以及抑制肿瘤干细胞的体内成瘤能力。2.本发明提供了一种秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐新用途用于显著 降低肿瘤细胞中肿瘤干细胞的比例，降低肿瘤干细胞的成球能力和克隆成形能力，抑制肿 瘤干细胞的生长，以及抑制肿瘤干细胞的体内成瘤能力。下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件， 例如 Sambrook 等人，分子克隆实验室手册(New York Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和 份数按重量计算。实施例1材料和仪器1.1细胞系人肝癌细胞系Huh7，细胞编号为RCB1366，购自日本生物资源中心细胞库(Riken BRC Cell Bank)；人肝癌细胞系MHCC-97L，购自复旦大学附属中山医院肝癌研究所；人肝癌细胞系SMMC-7721，购自中科院上海生化细胞所细胞库；人肝癌细胞系PLC/PFR/5，购自 ATCC，ATCC 序列号 CRL-8024 ；人肝癌细胞系SNU-182，购自ATCC，ATCC序列号为CRL-2235 ；永生化的肝细胞系L-02，购自中科院上海生化细胞所细胞库。1.2主要试剂
秀疮花生物减(DicranostigmaLeptopodum(Maxim) Fedde、DLF)委托天水师范大 学生命科学与化学学院用常规方法制备；异紫堇定碱(Isocorydine、I⑶)购自上海展舒化学科技有限公司。1.3主要仪器微型垂直电泳槽(Bio-Rad)Mini Trans-Blot 微型电泳转移槽 (Bio-Rad)C02 恒温培养箱(REVC0 Scientific)PE160 型电子天平(Mettler)Epics Altra 流式细胞仪(Beckman coulter)低温高速离心机(Thermo Sorvall)酶标仪(Thermo scientific)细胞培养器皿为BD Biosciences公司的Falcon 聚苯乙烯材质平皿和多孔培养 板。1.4培养基及常用溶液1. 4. 1DMEM 培养基；1.4. 2MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide ；Thiazolyl blue)购于 sigma 公司；MTT 5mg/ml (PBS) 10 X 储存液；1. 4. 3 细胞周期分析Triton X-100，RNA 酶 pi 购于 Sigma-Aldrich 公司；1. 4. 4Annexin V/7-AAD 检测凋亡7-amino_actionmycin D (7-AAD) (BD Biosciences)1. 4. 5蛋白电泳及免疫印迹实验(Western blot, WB)30%丙烯酰胺29% (W/V)丙烯酰胺，1% (W/V)N，N_亚甲双丙烯酰胺；电泳缓冲液25mMTris-HCl(pH7. 5)，250mM 甘氨酸，0.1 % SDS， 1. OMTris-HCl (pH6. 8)，1. 5M Tris-HCl (pH8. 8)，10% (W/V)过硫酸铵；封闭液PBS配制的5%脱脂奶粉溶液；丙烯酰胺凝胶配方
权利要求
1.一种异紫堇定碱或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备 (1)治疗肿瘤、抑制肿瘤生长，或抑制肿瘤细胞增殖的药物组合物；和/或 (2)杀伤肿瘤干细胞的药物组合物；和/或 (3)抑制肿瘤细胞增殖和生长的抑制剂；或抑制肿瘤干细胞增殖或生长的抑制剂；和/或 (4)诱导肿瘤细胞周期阻滞的诱导剂。
2.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞凋亡、或用作肿瘤细胞凋亡诱导剂或促进剂。
3.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞周期阻滞。
4.如权利要求I或5所述的用途，其特征在于，所述药物组合物用于诱导肿瘤细胞G2/M期的阻滞。
5.如权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物组合物具有以下一种或多种特性 (bl)上调选自截断的 PARP、CYP27A1、TNFSRSF10、TNFSRSF9、Cyclin BI、p-CDKl、p-Cdc25C和p-Mytl中的一种或多种分子的表达水平； (b2)不影响选自p-AKT、p-S6、p-Erkl/2和Cyclin A中的一种或多种分子的表达水平； (b3)下调选自Cdc25C和/或p-MDM2的分子的表达水平； (b4)抑制复合物CDKl/Cyclin BI的活性。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物组合物还具有以下一种或多种特性 (cl)上调 Chkl (Ser317、Ser345 和 Ser296)和 / 或 Chk2 (Thr68)的表达水平； (c2)不影响 Chk2 (Ser33/34)和 / 或 Chk2(Serl9)的表达水平； (c3)抑制肿瘤细胞体内成瘤。
7.一种秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备 (i)杀伤肿瘤干细胞的药物组合物；和/或 ( )抑制肿瘤干细胞增殖或生长的抑制剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述秃疮花类生物碱为含选自异紫堇定碱、原阿片碱、紫堇碱和木兰碱中的一种或多种成分的秃疮花类生物碱。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，在肿瘤细胞中，所述药物组合物具有以下一种或多种特性 (al)上调p-CDKl和/或Cyclin B I的表达； (a2)不影响Cyclin A的表达； (a3)下调E2F1的表达； (a4)抑制复合物CDKl/Cyclin BI的活性。
10.如权利要求I或7所述的用途，其特征在于，所述药物组合物具有以下一种或多种特性 (dl)用于下调肿瘤细胞中肿瘤干细胞的比例； (d2)抑制肿瘤干细胞的成球能力和克隆形成能力；(d3)抑制肿瘤干细胞的生长； (d4)抑制肿瘤干细胞成瘤能力。
11.一种非治疗性的抑制肿瘤细胞或肿瘤干细胞生长的方法，其特征在于，包括步骤在秃疮花类生物碱或其药学上可接受的盐存在下，体外培养肿瘤细胞或肿瘤干细胞或其混合细胞，从而抑制所述细胞的生长。
全文摘要
本发明涉及一种肿瘤干细胞选择性杀伤剂及其应用。具体地，本发明公开了一种秃疮花类生物碱(DLF)的单体成分异紫堇碱(Isocorydin，ICD)或其药学上可接受的盐的用途，用于制备治疗肿瘤的药物组合物。所述组合物可抑制肿瘤细胞增殖，或选择性杀伤肿瘤干细胞。
文档编号A61P35/00GK102657653SQ20121008715
公开日2012年9月12日 申请日期2012年3月28日 优先权日2012年3月28日
发明者孙荷芬, 李锦军 申请人:上海市肿瘤研究所