专利名称：可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于可生物降解高分子材料领域，特别是涉及一种原位交联成型、可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术：
水凝胶作为一种生物相容性材料，在医学上主要用于手术后防粘连、止血剂、填补缺损组织、防止组织液渗漏、缓释药物等。水凝胶的种类较多，例如温敏凝胶，主要是在体温下生成凝胶，低于体温一定温度下，凝胶转变为流体；光敏凝胶，主要是在可见光或紫外光短时间照射下，交联聚合形成凝胶。 医学上常用的水凝胶多为丙烯酰胺类产品，但此类产品多有单体残留，除掉残留单体非常困难，由于此类产品基本不可生物降解，因此只能用于长时间填充材料。现常用的可生物降解水凝胶多数为天然材料，例如GHBMM'的可吸收性明胶(Pharmacia&Upjohn, Kalamazoo,MD以及纤维蛋白密封剂等,此类物质因从人或动物(猪或牛)体内提取，有动物源性，存在潜在动物疾病(如疯牛病)传播的风险。现市售使用全合成可生物降解材料的水凝胶主要有COSEAl/ (Angiotech医药品公司)和DUKASEALk (Confluent手术器械公司)的产品，该类产品通常为双组分，包括亲电组分和亲核组分，使用时将两种组分混合，但此两种产品均采用单一亲电组分和单一亲核组分；其它已知的水凝胶包括，例如在专利文献US 6，656，200、US 5，874，500、US5，543，441、US 5，514，379、US 5，410，016、US 5，324，775、US 5，752，974、US5, 550，187 中公开的水凝胶，这些水凝胶也均采用单一亲电和单一亲核组分。由于这些水凝胶的亲电组分和亲核组分的成分均为单一的，在水凝胶的某些性能上存在局限，如单以三赖氨酸(Tri-Iys)为亲核组分时，所成的水凝胶其降解时间较慢，成凝胶速度也慢，同样单以聚乙烯亚胺(PEI)为亲核组分时，所成的水凝胶其成凝胶速度快，降解时间也较快。因此，单一亲核或亲电组分水凝胶产品不能满足不同物理性能如成胶速度和降解时间的要求，有必要进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种全合成、无潜在动物源性的原位交联成型、可生物降解的以及物理性质和降解性能可调的医用水凝胶。本发明所提供的医用水凝胶，其制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，且第一组分和第二组分至少有一类是由两种或两种以上的成分混合而成的。所述第一组分包括以下I) _5)组中一种或几种I)、第一组分可以选择低聚肽(氨基酸的低聚体)，低聚肽所含氨基酸残基个数为2-6，优选为3-4 ;氨基酸可为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、组氨酸，优选为赖氨酸、半胱氨酸；具体的，第一组分可以选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸或六赖氨酸，优选三赖氨酸、四赖氨酸，该组第一组份最优选为三赖氨酸；2)、第一组分可以选择聚乙烯胺、聚乙烯亚胺，优选为分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000，尤其优选为1800的超支化聚乙烯亚胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩尔含量为10-90%，优选为15-70%，更优选为20-45% ;该组第一组份最优选为PEI-1800 (分子量1800，伯胺基含量为35%);3)、第一组分还可以选择末端含有伯胺基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)、聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇；该组第一组分最优选为二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2，分子量 10000)；4)、第一组分可以选择组I)-组3)所述化合物酸化后得到的相应的盐，其中的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸、乙酸；该组第一组份最优选三赖氨酸盐酸盐 (Tri-Iys-HCl)；5)、第一组分还可以选择末端含有巯基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)，聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000，尤其优选为10000的聚乙二醇；该组第一组分最优选四
臂巯基聚乙二醇。所述第二组分选择N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物，其中臂的个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“ΡΕ0”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“ΡΡ0”)、聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇。所述第二组分选自四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一种或多种。所述第一组分和第二组分活性官能团摩尔比为1:1。本发明还提供了一种制备上述医用水凝胶的方法，是将含有亲核官能团的第一组分溶于PH为7. 5-12. 5(优选为9. 5-10. 2)的缓冲液A中，得到溶液A，将含有亲电官能团的第二组分溶于PH为2. 0-6. 5 (优选为3. 9-6. O)的缓冲液B中，得到溶液B，再将溶液A和溶液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。本发明还提供了另一种制备上述医用水凝胶的方法，是先将含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分混合，用PH为7. 5-12. 5 (优选为9. 5-10. 2)的缓冲液A溶解后，再与pH为2. 0-6. 5 (优选为3. 9-6. O)的缓冲液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
所述制备方法中，所述缓冲液用磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种及以上的常用试剂配制，缓冲液的具体成分可根据亲核或亲电组分在缓冲液中的稳定性和成型水凝胶的理化性能情况进行选择，缓冲液不应含有有害或有毒的溶剂，通常选用水作溶剂，缓冲液的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。 所述缓冲液A可为pH为9. 58的四硼酸钠水溶液或pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液；所述缓冲液B可为pH为4. O的稀盐酸溶液、pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液或PH为3. 95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。本发明还提供了医用水凝胶的应用，即医用水凝胶试剂盒。所述试剂盒包括前述的含有亲核官能团的第一组分、含有亲电官能团的第二组分以及缓冲液A和缓冲液B，具体包括以下试剂盒之一试剂盒一用于硬脑(脊)膜密封的水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分三赖氨酸5mg和超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35 %) IOmg ； 第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000 )500mg ;缓冲液A pH为9. 58的四硼酸钠水溶液，用量2. 5ml ;缓冲液B pH为4. O的稀盐酸溶液，用量2. 5ml ；试剂盒二 用于血管封合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%) IOmg和四臂巯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000)100mg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000) 200mg ;缓冲液A :pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B :pH为4. O的稀盐酸溶液，用量Iml ；试剂盒三用于眼部绷带水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35%)10mg ；第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000 )200mg和二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量3400) 75mg ；缓冲液A pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液，用量Iml ；试剂盒四用于疝气修补水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%) IOmg和二臂巯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400，) 75mg ;第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量3400) 150mg ;缓冲液A pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B pH为3. 95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量Iml ；试剂盒五用于术后防粘连水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分三赖氨酸(Tri-lys) 5mg和四臂巯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000) IOOmg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000 )500mg ;缓冲液A :pH为9. 58的四硼酸钠溶液，用量Iml ;缓冲液B :pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液，用量 1ml。试剂盒六用于肺切除密封水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分三赖氨酸(Tri-lys) 5mg和超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%)10mg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000) 500mg ;缓冲液A pH为9. 58的四硼酸钠溶液，用量2ml ;缓冲液B pH为3. 95的磷
酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量2ml。试剂盒七用于肠吻合密合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35% )IOmg和二臂巯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400)75mg ;第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb,分子量3400) 150mg ;缓冲液A pH为10-10. 2的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液，用量1ml。以上本发明围绕一种原位交联成型的可生物降解的医用水凝胶提供了系列方案，由于采用复合成分，本发明水凝胶的物理性能、生物降解性能可以通过改变第一组分或第二组分中各成分的比例进行调节，因此该水凝胶的性能可控、操作简单，使具有不同性能的水凝胶可用于不同部位的生物体环境。本发明所述水凝胶的主要原料是采用全合成、具有生物相容性的材料，通过化学改性链接活性亲核和亲电基团，使用时经过物理混合在原位形成水凝胶。采用可生物降解 材料制备的水凝胶，在生物体内保持一定时间后自然降解成小分子排除体外，可避免二次手术，减少病人的痛苦，降低治疗的费用，同时还可避免由于使用天然材料而引起疾病传播的风险。本发明亲核组分中至少有两种成分，再与亲电组分制备水凝胶，就可以弥补现有使用单一成分组分的不足，得到成凝胶速度快，降解时间长的水凝胶。因此，本发明采用全合成可生物降解材料制备水凝胶，水凝胶的性能主要通过亲电主体或/和亲核主体中不同成分的比例进行调节，操作简单，可制备一系列物理性能不同、降解时间不同的水凝胶。本发明的水凝胶将在医学领域发挥重要作用，应用前景广阔。
图I为双组份混液器的三维立体外观2为双组分混液刷的三维立体外观3 为 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分别与不同亲电组分(4-arm-PEG-SPA、4-arm-PEG-SS、4-arm-PEG-SG、4-arm-PEG-SSeb)制备水凝胶体外降解时间比较图4A 为 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分别与 4-arm-PEG-SPA 制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线图4B 为 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分别与 4-arm-PEG-SS 制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线图4C 为 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分别与 4-arm-PEG-SG 制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线图4D 为 Tri-lys、PEI、Tri-lys PEI 分别与 4-arm-PEG-SSeb 制备水凝胶体外降解时间与溶胀率变化曲线图5A为水凝胶在植入家兔皮下后7天的大体观察5B为水凝胶在植入家兔皮下后14天的大体观察5C为水凝胶在植入家兔皮下后21天的大体观察为水凝胶在植入家兔皮下后28天的大体观察图
图6A为水凝胶在植入家兔皮下后7天的病理学观察图(HE染色，100X )图6B为水凝胶在植入家兔皮下后14天的病理学观察图(HE染色，100X )图6C为水凝胶在植入家兔皮下后21天的病理学观察图(HE染色，100X )图6D为水凝胶在植入家兔皮下后28天的病理学观察图(HE染色，100X )图7A为三赖氨酸(Tri-Iys)的分子结构式图7B为聚乙烯亚胺(PEI)的分子结构重复单元图7C为四臂巯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH)的分子结构式图7D为二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA)分子结构式
图7E为二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS)分子结构式图7F为二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG)分子结构式图7G为二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb)分子结构式图7H为四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG)分子结构式图71为二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG_NH2)分子结构式
具体实施例方式基于生物提取的水凝胶性能控制困难、制备成本较高的缺点，本发明旨在提供一种全合成、制备成本较低、性能可控性高的原位交联成型、可生物降解的医用水凝胶。制备该水凝胶的原料包括含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分，两种组分经混合工具混合发生共价交联形成水凝胶。反应机理为亲核组分(第一组分)的巯基或胺基与亲电组分(第二组分)的N-O共价键结合，发生聚合反应，生成水凝胶，副产物N-羟基琥珀酰亚胺残留在水凝胶中，随凝胶的降解排出，即:
权利要求
1.一种可生物降解的医用水凝胶，所述水凝胶的制备原料包括含有亲核官能团的第一组分与含有亲电官能团的第二组分，且第一组分和第二组分至少有一类是由两种或两种以上的成分混合而成的。
2.根据权利要求I所述的医用水凝胶，其特征在于所述第一组分包括以下I)_5)组中一种或几种 1)、第一组分可以选择低聚肽(氨基酸的低聚体)，低聚肽所含氨基酸残基个数为2-6，优选为3-4 ;氨基酸可为赖氨酸、半胱氨酸、精氨酸、亮氨酸、组氨酸，优选为赖氨酸、半胱氨酸；具体的，第一组分可以选自二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸或六赖氨酸，优选三赖氨酸、四赖氨酸，该组第一组份最优选为三赖氨酸； 2)、第一组分可以选择聚乙烯胺、聚乙烯亚胺，优选为分子量为200-100000，优选为200-20000，更优选为500-8000，尤其优选为1800的超支化聚乙烯亚胺，其中伯胺基在所有胺基(包括伯胺基、仲胺基、叔胺基)中的摩尔含量为10-90%，优选为15-70%，更优选为20-45% ;该组第一组份最优选为PEI-1800 (分子量1800，伯胺基含量为35%); 3)、第一组分还可以选择末端含有伯胺基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇；该组第一组分最优选为二臂氨基聚乙二醇(2-arm-PEG-NH2，分子量 10000)； 4)、第一组分可以选择组I)-组3)所述化合物酸化后得到的相应的盐，其中的酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸、乙酸；该组第一组份最优选三赖氨酸盐酸盐(Tri-Iys-HCl)； 5)、第一组分还可以选择末端含有巯基的亲水性化合物，其中臂个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯，氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)，聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000，尤其优选为10000的聚乙二醇；该组第一组分最优选四臂巯基聚乙二醇。
3.根据权利要求I或2所述的医用水凝胶，其特征在于所述第二组分选择N-羟基琥珀酰亚胺封端的亲水性化合物，其中臂的个数不低于2个，亲水性化合物的主体为聚乙二醇(“PEG”)、聚氧化乙烯(“PEO”)、聚氧化丙烯、氧化乙烯与氧化丙烯共聚物(“PPO”)、聚乙烯醇(“PVA”)，优选为分子量为500-100000，优选为500-50000，更优选为1000-30000的聚乙二醇。
4.根据权利要求3所述的医用水凝胶，其特征在于所述第二组分选自四臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SPA，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SS，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000)、四臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SSeb，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量10000)、二臂N-羟基丁二酰亚胺丁二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SS，分子量10000)和二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量10000)中的一种或多种。
5.根据权利要求I至4任一所述的医用水凝胶，其特征在于所述第一组分和第二组分活性官能团摩尔比为1:1。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述医用水凝胶的方法，是将含有亲核官能团的第一组分溶于PH为7. 5-12. 5 (优选为9. 5-10. 2)的缓冲液A中，得到溶液A，将含有亲电官能团的第二组分溶于PH为2. 0-6. 5 (优选为3. 9-6. O)的缓冲液B中，得到溶液B，再将溶液A和溶液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
7.一种制备权利要求1-5任一项所述医用水凝胶的方法，是先将含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分混合，用PH为7. 5-12. 5 (优选为9. 5-10. 2)的缓冲液A溶解后，再与pH为2. 0-6. 5 (优选为3. 9-6. O)的缓冲液B混合，第一组分和第二组分发生交联反应形成水凝胶。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述缓冲液用磷酸盐、碳酸盐、硼酸盐、磷酸、乙酸、盐酸等一种或两种及以上的常用试剂配制，缓冲液的具体成分可根据亲核或亲电组分在缓冲液中的稳定性和成型水凝胶的理化性能情况进行选择，缓冲液不应含有有害或有毒的溶剂，通常选用水作溶剂，缓冲液的渗透压应与生物体血液渗透压相同或接近。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于 所述缓冲液A可为pH为9. 58的四硼酸钠水溶液或pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液； 所述缓冲液B可为pH为4. O的稀盐酸溶液、pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液或pH为3.95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液。
10.医用水凝胶试剂盒，包括权利要求I至5任一所述的含有亲核官能团的第一组分、含有亲电官能团的第二组分以及权利要求6至9任一所述的缓冲液A和缓冲液B，具体包括以下试剂盒之一 试剂盒一用于硬脑(脊)膜密封的水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分三赖氨酸5mg和超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%) IOmg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000 )500mg ；缓冲液A :pH为9. 58的四硼酸钠水溶液，用量2. 5ml ;缓冲液B :pH为4. O的稀盐酸溶液，用量 2. 5ml ； 试剂盒二 用于血管封合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%) IOmg和四臂巯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000)IOOmg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量10000) 200mg ;缓冲液A pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B :pH为4. O的稀盐酸溶液，用量Iml ； 试剂盒三用于眼部绷带水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，结构重复单元见图7B，分子量1800，伯胺基含量为35%)10mg;第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SG，分子量10000 )200mg和二臂N-羟基丁二酰亚胺丙酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SPA，分子量3400)75mg ;缓冲液A PH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液，用量Iml ；试剂盒四用于疝气修补水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%) IOmg和二臂巯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400，) 75mg ;第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量3400) 150mg ;缓冲液A pH为9. 6-9. 9的磷酸二氢钠/碳酸钠缓冲液，用量Iml ;缓冲液B pH为3. 95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量Iml ； 试剂盒五用于术后防粘连水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分三赖氨酸(Tri-Iys) 5mg和四臂巯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SH，分子量10000) IOOmg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG，分子量20000) 500mg ;缓冲液A :pH为9. 58的四硼酸钠溶液，用量Iml ;缓冲液B :pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液，用量Iml。
试剂盒六用于肺切除密封水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分三赖氨酸(Tri-lys) 5mg和超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%)IOmg ;第二组分四臂N-羟基丁二酰亚胺戊二酸酯基聚乙二醇(4-arm-PEG-SG,分子量20000) 500mg ;缓冲液A pH为9. 58的四硼酸钠溶液，用量2ml ;缓冲液B pH为3. 95的磷酸二氢钠/磷酸缓冲液，用量2ml。
试剂盒七用于肠吻合密合水凝胶试剂盒，每使用单元包含如下组分第一组分超支化聚乙烯亚胺(PEI-1800，分子量1800，伯胺基含量为35%) IOmg和二臂巯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SH,分子量3400)75mg ;第二组分二臂N-羟基丁二酰亚胺癸二酸酯基聚乙二醇(2-arm-PEG-SSeb，分子量3400) 150mg ;缓冲液A :pH为10-10. 2的磷酸二氢钠/碳酸钠缓 冲液，用量Iml ;缓冲液B pH为5. 8-6. O的磷酸钠缓冲液，用量1ml。
全文摘要
可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用。本发明公开了一种原位交联成型的可生物降解的医用水凝胶。该水凝胶成凝胶时间小于20秒，溶胀率为0-600％，破裂强度不小于50mmHg，开始降解时间为3-40天，降解时间为7-180天。制备该水凝胶的原料包括复合的含有亲核官能团的第一组分和含有亲电官能团的第二组分，两种组分经混合工具物理混合后共价交联形成水凝胶。本发明水凝胶的物理性能、生物降解性能可以通过改变第一组分或第二组分的复合成分的比例进行调节，水凝胶的性能可控、操作简单，可用于不同部位的生物体环境。
文档编号C08L71/00GK102911493SQ20121036677
公开日2013年2月6日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者董芳芳, 赵成如, 侯昭升, 邓凤娟, 李然, 李烨, 白云峰, 孔凡照, 李学刚 申请人:山东赛克赛斯药业科技有限公司