一种水凝胶及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及靶向给药技术领域，尤其涉及一种水凝胶及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 水凝胶是一种三维网络高分子体系，形状稳定，且其内部能够吸收保持大量的水 分，类似于天然细胞的外基质结构，可将细胞和生物分子固定在其内部，从而构建组织工程 支架，用于缺损组织和器官的修复。同时，水凝胶还可作为"外壳"装载药物，水凝胶负载药 物后可在体内肿瘤病灶部位向体液中持续释放药物，在抗肿瘤靶向药物领域具有重要的应 用。
[0003] 临床上，水凝胶可通过手术移植或注射方式进入体内，将水凝胶通过手术的方式 植入体内，需要预先制成与缺损组织器官或病灶部位相适应的具有特殊形貌的水凝胶多孔 结构支架，在水凝胶多孔结构支架中包载种子细胞或药物活性分子；但是，缺损组织器官或 病灶部位的形状复杂且非常不规则，因此很难做到预成型支架的形状与修复部位完全相贴 合，而且制备预成型支架的过程易受外界环境影响而增加受细菌或病毒感染的风险；另外， 通过手术的方法植入预成型水凝胶支架，很容易造成植入部位的手术创伤及并发炎症。相 比于通过手术移植的方式将水凝胶注入体内，采用注射的方式向体内注入水凝胶具有明显 的优势，通过注射的方式将具有一定流动性的水凝胶前体植入体内，水凝胶前体很容易充 满整个具有不规则形状的缺损或病灶部位，手术创伤微小且易于操作，降低了植入体对机 体组织的侵入性。
[0004] 现有的可注射水凝胶具有以下特性，注射前水凝胶前体能保持低粘度的溶胶状 态，具有流动性，易于注射；注射后水凝胶前体可快速进行凝胶化，并在短时间内形成凝胶； 水凝胶具有较好的可生物降解性，而且其降解产物具有较好的生物相容性。但是，目前可注 射的水凝胶由于其自身的溶胀特性以及内部的多孔结构，导致了这种水凝胶会出现突释效 应，影响水凝胶中药物的药效发挥。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种水凝胶及其制备方法，本发明提供的水凝 胶具有较好的缓释效果，使其中的药物更好的发挥药效。
[0006] 本发明提供了一种水凝胶，由载药颗粒、改性壳聚糖、聚-γ-谷氨酸星型嵌段共 聚物、聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚物和溶剂制备得到；
[0007] 所述载药颗粒由改性葡聚糖和药物制备得到，所述改性葡聚糖具有式I所示的结 构：
[0008]
【主权项】
1. 一种水凝胶，由载药颗粒、改性壳聚糖、聚-γ-谷氨酸星型嵌段共聚物、聚-L-赖氨 酸星型嵌段共聚物和溶剂制备得到； 所述载药颗粒由改性葡聚糖和药物制备得到，所述改性葡聚糖具有式I所示的结构：
式I中，Z为50~600 ;R为-H或具有式1所示结构的基团：
所述改性壳聚糖具有式II所示的结构：
式II中，400彡（m+n)彡600成为-H或具有式2所示结构的基团： 式2中，200彡h彡300 ;
所述聚- γ -谷氨酸星型嵌段共聚物包括式in所示结构的嵌段和式IV所示结构的嵌 段：
式III中，40彡r彡230 ; 式 IV 中，40< k < 140 ; 所述聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚物包括式V所示结构的嵌段和式VI所示结构的嵌段：
式V中，40彡t彡230 ; 式 VI 中，40< L < 140。
2. 根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述溶剂选自缓冲溶液、生理盐水或组 织培养液。
3. 根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述载药颗粒在所述水凝胶中的质量 含量为0. 2%~1%。
4. 根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述改性壳聚糖在所述水凝胶中的质 量含量为2%~4%。
5. 根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物在 所述水凝胶中的质量含量为2 %~3 %。
6. 根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚物在所 述水凝胶中的质量含量为1. 8%~3. 8%。
7. -种水凝胶的制备方法，包括： 将载药颗粒、改性壳聚糖、聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物、聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚 物和溶剂混合，得到水凝胶； 所述载药颗粒由改性葡聚糖和药物制备得到，所述改性葡聚糖具有式I所示的结构：
式I中，Z为50~600 ;R为-H或具有式1所示结构的基团：
所述改性壳聚糖具有式II所示的结构：
式II中，400彡（m+n)彡600成为-H或具有式2所示结构的基团： 式2中，200彡h彡300 ;
所述聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物包括式in所示结构的嵌段和式IV所示结构的嵌 段：
式III中，40彡r彡230 ; 式 IV 中，40< k < 140 ; 所述聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚物包括式V所示结构的嵌段和式VI所示结构的嵌段：
式V中，40彡t彡230 ; 式 VI 中，40< L < 140。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述载药颗粒的制备方法为： 将葡聚糖胶束和药物溶液混合，得到混合溶液，所述葡聚糖胶束由具有式I所示结构 的改性葡聚糖制备得到；
式I中，Z为50~600 ;R为-H或具有式1所示结构的基团：
将所述混合溶液依次进行过滤和干燥，得到载药颗粒。
9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚物 的制备方法为： 将端氨基化四臂-聚乙二醇和γ -苯甲基-L-谷氨酸-N-内羧酸酐在溶剂中进行聚合 反应，得到聚合反应产物，所述端氨基化四臂-聚乙二醇具有式3所示的结构：
式3中，40彡u彡230 ; 将所述聚合反应产物与酸性溶液进行去保护反应，得到聚-γ -谷氨酸星型嵌段共聚 物；所述酸性溶液的溶剂为乙酸，所述酸性溶液的溶质为三氟乙酸和氢溴酸。
10. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚物 的制备方法为： 将氨基化四臂-聚乙二醇与Ν( ε )-苯甲氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸内酸酐在溶剂中 进行聚合反应，得到聚合反应产物，所述端氨基化四臂-聚乙二醇具有式3所示的结构：
式3中，40彡u彡230 ; 将所述聚合反应产物与酸性溶液进行去保护反应，得到聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚 物；所述酸性溶液的溶剂为乙酸，所述酸性溶液的溶质为三氟乙酸和氢溴酸。
【专利摘要】本发明提供了一种水凝胶，由载药颗粒、具有式II所示结构的改性壳聚糖、包括式III和式IV所示结构嵌段的聚-γ-谷氨酸星型嵌段共聚物、包括式V和式VI所示结构嵌段的聚-L-赖氨酸星型嵌段共聚物和溶剂制备得到；所述载药颗粒由具有式I所示结构的改性葡聚糖和药物制备得到。本发明提供的水凝胶是基于静电作用和席夫碱键交联的水凝胶，通过将物理静电作用和席夫碱键化学交联相结合，使本发明提供的水凝胶强度较高而且稳定性好，能够满足临床注射的要求，而且其中的载药颗粒作为化学交联剂，能够使水凝胶中药物缓慢释放，实现药物在病灶部位的靶向释放和富集，从而提高药物的治疗效果。本发明还提供了一种水凝胶的制备方法。
【IPC分类】A61K38-21, A61K38-20, A61K47-36, A61K9-06, A61P35-00, A61K47-34, A61K47-48
【公开号】CN104645348
【申请号】CN201510106321
【发明人】贺超良, 吴锡龙, 陈学思
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年3月11日