专利名称：一种可注射温敏水凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有温敏性、可降解的物理水凝胶及其制备方法，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术：
近年来，药物缓释、控释技术发展迅速。缓控释系统在减少药物毒副作用和给药次数，降低血药浓度波动和胃肠道刺激等方面起到重要作用。目前一些埋植剂和微球等缓释系统已进入临床应用，但埋植剂也存在一些不足，如手术植入往往给患者带来痛苦；微球缓释系统存在载药量较少，包封率不高，突释作用较大，难以工业化生产等不足。可注射温敏水凝胶具备流体的性质，与含有大量组织液的机体组织极其相似，柔软、润湿的表面大大降低了材料对周围组织的刺激，具有良好的生物相容性。将多肽和蛋白类药物包埋于水凝胶中，注射到体内，体温下原位形成凝胶，活性物质在扩散和凝胶自身降解作用的双重推动下，从凝胶内部缓慢释放出来，达到长效缓释的效果。温敏性聚合物水凝胶要求在低温下为液态，高温时转变成固态或半固态的凝胶， 在药物缓控释领域有着诱人的应用前景。聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0) 是具有温敏性的一类共聚物，其水溶液具有热熔性凝胶的性质。然而，该聚合物在体内不能降解，而且形成的凝胶在较短的时间内就会被体液溶解，无法长时间对药物进行控释。聚乳酸可以在体内降解并具有良好的生物相容性，是美国FDA批准可以进入人体的材料。目前，具有温度敏感性的聚乳酸可注射水凝胶主要有(1)聚(乳酸-羟基乙酸)_聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)(PLGA-PEG-PLGA)，其凝胶化起始温度过低，在注射时容易堵塞针头(美国专利P6004573)。( 将聚左旋乳酸-聚乙二醇-聚左旋乳酸(PLLA-PEG-PLLA) 与聚右旋乳酸-聚乙二醇-聚右旋乳酸(PDLA-PEG-PDLA)共混物得到可注射水凝胶，其凝胶形成的时间较长，且凝胶中分子量过大的PEG会在体内聚集难以排出(中国专利申请 200810038574. 2)。
发明内容
本发明目的是提供一种聚乳酸共聚物可注射温敏水凝胶，制备的聚乳酸共聚物在温度低于体温时，可以直接溶于水，形成自由流动的溶胶，注射到体内后，在注射部位形成稳定的凝胶，本发明的聚合物溶液在体内形成的凝胶可用作药物缓控释系统，并可以在体内降解。本发明的另一目的是提供一种反应条件温和、合成路线简便的聚乳酸共聚物可注射温敏水凝胶的制备方法。本发明实现过程如下
结构通式(1)表示的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物，
权利要求
1.结构通式(1)表示的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物，
2.根据权利要求1所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物，其特征在于
3.根据权利要求1或2所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物，其特征在于在室温下将星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物加至水中得到共聚物水溶液，在温度37°C时该溶液能凝胶化。
4.权利要求1所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法，包括如下步骤··(1)以丙三醇或季戊四醇为引发剂，催化剂作用下，引发丙交酯开环聚合形成星型聚乳酸，反应温度120-160°C ；(2)以丁二酸酐为酰化剂，二甲基亚砜为溶剂，加入有机碱和碱性催化剂，在反应温度 20-50°C对星型聚乳酸末端羧基化；(3)将末端羧基化后的星型聚乳酸加入到有机溶剂中，然后加入数均分子量350 750 的聚乙二醇单甲醚，以N，N’ - 二环己基碳酰亚胺为缩合剂，二甲氨基吡啶为催化剂反应，反应完毕，过滤，将产物溶于水中，逐渐升温直至有沉淀生成，即得星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物。
5.根据权利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法，其特征在于丙交酯为L-丙交酯、D-丙交酯和/或DL-丙交酯。
6.根据权利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，催化剂选自乳酸锌、氧化锌、辛酸亚锡。
7.根据权利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述有机碱和碱性催化剂选自三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶。
8.根据权利要求4所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，有机溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷。
9.权利要求1所述的星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物在制备可注射温敏水凝胶中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于室温下将星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物加至水中得到共聚物水溶液，在温度37°C时该溶液能凝胶化。
全文摘要
本发明公开了一种星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物，其制备方法为以丙三醇或季戊四醇为引发剂，引发丙交酯开环聚合形成星型聚乳酸；以丁二酸酐为酰化剂，二甲基亚砜为溶剂，加入有机碱和碱性催化剂，对星型聚乳酸末端羧基化；将末端羧基化后的星型聚乳酸加入到有机溶剂中，然后加入聚乙二醇单甲醚、缩合剂和催化剂反应，反应完毕过滤，将产物溶于水中，逐渐升温直至有沉淀生成，即为星型聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物。本发明水凝胶在常温或低于常温时为溶液状态，在37℃时能够快速凝胶化，形成的凝胶在体内可以降解，具有良好的生物相容性；本发明合成方法简单，反应条件温和，适于工业化生产。
文档编号C08J3/075GK102344559SQ20111019900
公开日2012年2月8日 申请日期2011年7月16日 优先权日2011年7月16日
发明者张粉艳, 王凯, 王君莲, 王斌, 赵亚玲, 郝红 申请人:西北大学