一种替加环素冻干粉针剂的制备方法与流程

本发明涉及一种替加环素冻干粉针剂的制备方法。

背景技术：
替加环素，英文名为Tigecycline;化学4S,4aS,5aR,12As)-9-[2-(叔丁胺基)乙酰氨基]-4,7-双（二甲氨基）-1,4,4a,5,5a6,11,12,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，化学结构式如下：替加环素（惠氏公司）用于细菌感染，在2005年6月通过美国食品及药物管理局的认证。它是甘氨酰环素类，是四环素类的第一个新一代衍生物，它很好的解决了之前四环素类的抗药性问题。在产品的研发过程发现，替加环素遇热、湿、空气极不稳定，产品易被氧化、水解而变质。室温下，常规处方的注射用替加环素配制的水溶液在8小时后有关物质大于6.0%，溶液的颜色也由黄色至橘黄，变成黄绿色而不能使用。中国专利申请CN101152152A（公开日2008年4月2日）公开了一种替加环素冻干粉针注射剂及制备方法，组合物中包括替加环素和抗氧剂，其组成重量份为替加环素10份，抗氧剂0.01～10份，另外在组合物中可以包括0～200份的赋形剂或0～1的螯合剂。抗氧剂对人体健康不利。

技术实现要素：
针对现有技术缺陷，在经大量试验后，我们发现药液的pH值、温度、冻干赋形剂的种类均会影响产品冻干后的稳定性，选用适量的乳糖作为冻干支持剂，调节药液pH值在合适的范围内，产品的稳定性可优于其他常用的右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖等赋形剂。为此，本发明提供了一种替加环素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的无水乳糖或一水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却并保持溶解后的溶液温度在15℃以下，缓慢加入处方量的替加环素，搅拌溶解的同时用pH调节剂调节pH值，补加注射用水至全量，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装，冻干，压塞，轧盖，目检，包装。所述注射用水经超声处理15分钟以上，同时将温度保持在15℃以下，优选10-15℃。所述搅拌溶解后的无水乳糖或一水乳糖溶液温度保持在15℃以下，优选10-15℃。所述注射用水中配制的替加环素溶液的pH值在4.5~5.5范围内，优选pH值范围为5.1-5.5。所述pH调节剂选自盐酸、磷酸或醋酸等，优选的pH调节剂为：盐酸。本发明克服了替加环素不稳定、易氧化变质的缺点，提供了一种质量稳定、总降解产物控制在0.2%以内（远低于现有技术的0.9%），且无污染、便于操作、储存和运输的注射用替加环素冻干粉针注射剂。附图说明图1、替加环素与一水乳糖相容性的反相HPLC图谱，降解产物极低。图2、替加环素与无水乳糖相容性的反相HPLC图谱，降解产物极低。具体的实施方式实施例1制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持10℃，称取100g的一水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到10℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用盐酸溶液调节pH值，pH值调至5.1后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例2制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持15℃，称取100g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到15℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用磷酸溶液调节pH值，pH值调至5.5后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例3制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持10℃，称取100g的一水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到10℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用醋酸溶液调节pH值，pH值调至5.0后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例4制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持12℃，称取100g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到12℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用盐酸溶液调节pH值，pH值调至4.5后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例5制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持15℃，称取500g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到15℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用磷酸溶液调节pH值，pH值调至5.5后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例6制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持10℃，称取100g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到10℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用盐酸溶液调节pH值，pH值调至3.0后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例7制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持10℃，称取100g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到10℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用盐酸溶液调节pH值，pH值调至7.0后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例8制备工艺为：注射用水经超声处理15分钟以上，温度保持6℃，称取100g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到6℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用盐酸溶液调节pH值，pH值调至5.1后补加注射用水至3L，加入0.05%（g/v）针用活性炭，搅拌15分钟，循环、脱碳过滤，续滤液转入稀配罐，循环过滤，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，根据中间体检测数据向每支西林瓶中灌装含替加环素约50mg的药液，冻干、压塞、轧盖、目检、包装，制成1000支。实施例9制备工艺为：注射用水经气态氮喷射直至氧含量小于5ppm，温度保持10℃，称取100g的无水乳糖，加入注射用水至全量的95%，搅拌溶解，冷却到10℃，缓慢加入50g的替加环素，搅拌溶解的同时用盐酸溶液调节pH值，pH值调至...