一种埃索美拉唑缓释片的处方和制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种埃索美拉唑缓释片的处方及制备方法。本发明是将有效量的埃索美拉唑和EudragitRS100以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与EudragitRS100和EudragitRL100的混合物、填充剂和粘合剂混合以乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入润滑剂终混后进行压片制得片芯，然后将片芯包衣制得。
【专利说明】一种埃索美拉唑缓释片的处方和制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明公开了一种埃索美拉唑缓释片的处方和制备方法【背景技术】
[0002]埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。普遍应用于胃食管返流病、消化性溃疡等酸相关性疾病的治疗，疗效较好。
[0003]目前市场上主要出售的埃索美拉唑类药物的规格为20mg/片和40mg/片，并且已有研究表明对胃酸分泌的影响:口服埃索美拉唑20mg和40mg后，在一小时内起效，重复给以20mg每天一次连续5次，在第5天服药后6-7小时测量，五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。症状性GERD患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg，5天后24小时胃内PH > 4的时间平均值分别为13小时和17小时，维持胃内PH > 4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20mg时分别为76%、54%和24%;在40mg时分别为97^^92%和56%。进食对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。
[0004]临床前的相关研究没有显示埃索美拉唑对人类有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究发现了胃的ECL细胞增生和类癌。在大鼠中对胃的这些效应是由于持续、显著的高胃泌素血症的结果，后者继发于胃酸产生的减少，见于长期使用胃酸分泌抑制剂后的大鼠。
[0005]目前尚未见到用EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物为骨架缓释材料，并
通过包衣对埃索美拉唑缓释片的药量释放进行最终控制埃索美拉唑缓释片。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种新的埃索美拉唑缓释片的处方及制备方法。针对埃索美拉唑对酸不稳定，吸收迅速的技术问题，提供一种质量稳定、药物释放平稳易控的埃索美拉唑缓释片制备技术。
[0007]—种埃索美拉唑缓释片，其特征在于是通过以下方法制备的:
[0008](I)丸子的制备:
[0009]将有效治疗量的埃索美拉唑和EudragitRS 100以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒制得。
[0010](2)片芯的制备:
[0011]将制得的丸子、骨架缓释材料、填充剂和粘合剂混合，以乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒，并加入润滑剂终混后进行压片制得片芯。
[0012](3)片芯的包衣步骤:采用包衣材料进行包衣，获得的包衣片增重2% -3%。
[0013]一种埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
[0014](I)丸子的制备:
[0015]将有效治疗量的埃索美拉唑和EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒制得。
[0016](2)片芯的制备:
[0017]将制得的丸子、骨架缓释材料EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物、填充剂混合，以乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒，并加入润滑剂终混后进行压片制得片芯。
[0018](3)片芯的包衣步骤:将EudragitRSlOO和EudragitRLlOO以一定比例混合，以该混合物制备乙醇液为包衣液对进行包衣，获得的包衣片增重2% -3%。
[0019]美拉唑占总成分的重量百分比为5% -10%。
[0020]其中骨架缓释材料EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物占总成分的重量百分比为20% -60% ο
[0021]其中骨架缓释材料中EudragitRSlOO和EudragitRLlOO混合比例为2: 8。
[0022]其中制粒所用润湿剂为50%的乙醇溶液。
[0023]其中埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的包衣液中EudragitRSlOO和EudragitRLlOO混合比例为1:1
[0024]其中包衣制备的乙醇液浓度为8.5%。
[0025]本发明的优点在于药量释放更加稳定，释放速度更加便于控制质量稳定、减少返工、生产效率高和适合大批量生产。
[0026]由于埃索美拉唑是弱碱性的物质，在体内吸收迅速，一般的片剂口服后越1-2小时血药浓度大道顶峰。本发明针对这些问题进行了改进。首先我们对将埃索美拉唑与EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂 通过离心式制粒机制成小丸子并且进行包衣，这样首先解决了埃索美拉唑对酸不稳定的问题。之后我们将小丸子与骨架缓释材料EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物混合、制粒、压片和包衣制的缓释片。其中EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物和药物制成不溶性骨架缓释片，在胃肠道将药物逐渐释放出来，而骨架无变化排出。其骨架能形成孔径极细的错综复杂的孔道，药物经孔道慢慢向体液扩散，达到更好的缓释作用。用EudragitRSlOO和EudragitRLlOO以一定比例混合对片芯进行包衣，获得包衣片。通过包衣对埃索美拉唑缓释片的药量释放进行最终控制，使得药量释放更加稳定，释放速度更加便于控制。就此解决了埃索美拉唑在体内吸收迅速的问题。
【具体实施方式】
[0027]下面结合实施例对本发明作进一步描述。
[0028]实施例1.将20g的埃索美拉唑(占总片重的5% )和20g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与80g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的20% )、268g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑20mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图1。
[0029]实施例2.将20g的埃索美拉唑(占总片重的5% )和20g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与120g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的30% )、228g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑20mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图2。
[0030]实施例3.将20g的埃索美拉唑(占总片重的5% )和20g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与160g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的40% )、188g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑20mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图3。
[0031]实施例4.将20g的埃索美拉唑(占总片重的5% )和20g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与200g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的50% )、148g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑20mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图4。
[0032]实施例5.将20g的埃索美拉唑(占总片重的5% )和20g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与240g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的60% )、108g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然 后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑20mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图5。
[0033]实施例6.将40g的埃索美拉唑(占总片重的10% )和40g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与80g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的20% )、228g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑40mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图6。
[0034]实施例7.将40g的埃索美拉唑(占总片重的10% )和40g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与120g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的30% )、188g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑40mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图7。
[0035]实施例8.将40g的埃索美拉唑(占总片重的10% )和40g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与160g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的40% )、148g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑40mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图8。
[0036]实施例9.将40g的埃索美拉唑(占总片重的10% )和40g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与200g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的50% )、IOSg的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将素片包衣制得。每片含埃索美拉唑40mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图9。
[0037]实施例10.将40g的埃索美拉唑(占总片重的10% )和40g的EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒，将整粒好的小丸子与240g的EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物(占总片重的60% )、68g的乳糖和IOg的K30混合以50%的乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒并加入Ig的硬脂酸镁(占总片重的2.5%o)和Ig的二氧化硅(占总片重的2.5%o)终混后进行压片制得约1000片的素片，然后将 素片包衣制得。每片含埃索美拉唑40mg。对所得包衣片进行取样检测得到释放曲线，如图10。
【权利要求】
1.一种埃索美拉唑缓释片，其特征在于是通过以下方法制备的: (1)丸子的制备: 将有效治疗量的埃索美拉唑和EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒制得。 (2)片芯的制备: 将制得的丸子、骨架缓释材料、填充剂和粘合剂混合，以乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒，并加入润滑剂终混后进行压片制得片芯。 (3)片芯的包衣步骤:采用包衣材料进行包衣，获得的包衣片增重2%-3%。
2.根据权利要求1所述地埃索美拉唑缓释片，其特征在于骨架缓释材料为EudragitRSlOO 和 EudragitRLlOO 的混合物。
3.根据权利要求1所述地埃索美拉唑缓释片，其特征在于填充剂为乳糖。
4.根据权利要求1所述地埃索美拉唑缓释片，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁和二氧化硅中的一种或两种混合物。
5.根据权利要求1所述地埃索美拉唑缓释片，其特征在于粘合剂为聚维酮K30。
6.一种埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)丸子的制备: 将有效治疗量的埃索美拉唑和EudragitRSlOO以乙醇为润湿剂通过离心式制粒机制成小丸子，将制成小丸子烘干后用振荡筛整粒制得。 (2)片芯的制备: 将制得的丸子、骨架缓释材料EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物、填充剂和粘合剂混合，以乙醇为润湿剂进行湿法制粒，将湿颗粒烘干后整粒，并加入润滑剂终混后进行压片制得片芯。 (3)片芯的包衣步骤JfEudragitRSKK^PEudragitRLlOO以一定比例混合，以该混合物制备乙醇液为包衣液对进行包衣，获得的包衣片增重2% -3%。
7.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的美拉唑占总成分的重量百分比为5% -10%。
8.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的骨架缓释材料EudragitRSlOO和EudragitRLlOO的混合物占总成分的重量百分比为20% -60%。
9.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的骨架缓释材料中 EudragitRSlOO 和 EudragitRLlOO 混合比例为 2: 8。
10.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的制粒用润湿剂为50 %的乙醇溶液。
11.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的包衣液中 EudragitRSlOO 和 EudragitRLlOO 混合比例为 1:1。
12.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于所述的包衣制备的乙醇液浓度为8.5%。
13.根据权利要求5所述的埃索美拉唑缓释片的制备方法，其特征在于制备小丸子所用的埃索美拉唑和EudragitRSlOO的比例为I: I。
【文档编号】A61P1/04GK103462924SQ201210183707
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年6月6日 优先权日:2012年6月6日
【发明者】杨鹏辉, 王晨, 丁峰, 张霞, 陈广宇 申请人:南京亿华药业有限公司