米非司酮环糊精包合物及其制备方法、含该包合物的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种米非司酮环糊精包合物，该包合物以β-环糊精为骨架包结米非司酮，其中β-环糊精与米非司酮的比例为(1～5):1。本发明同时公开了该包合物的制备方法，以及一种含该包合物的药物组合物。所述药物组合物为固体制剂，包含所述非司酮环糊精包合物以及至少两种辅料。本发明着重解决了米非司酮的水溶性问题。米非司酮环糊精包合物在水中的溶解度为纯米非司酮的近30倍，以米非司酮环糊精包合物代替传统米非司酮原料药制备口服试剂，大大提高了药物的吸收速度，使得药物疗效大幅提升，并减轻了药物代谢的影响，降低了毒副作用，增加了患者对药物的适应性。
【专利说明】米非司酮环糊精包合物及其制备方法、含该包合物的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种以β-环糊精作为骨架的包合物及其制备方法，还涉及一种含该包合物的组合物。
【背景技术】
[0002]米非司酮(Mifepristone, llb-[p_(Dimethylamino)phenyl] -17b-hydroxy-17- (1-propy -nyl) estra-4, 9-dien-3_one)是一种新型抗孕激素，能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，对子宫内膜孕酮受体的亲和力比黄体酮强5倍，对受孕动物各期妊娠均有引产效应，可作为非手术性抗早孕药。米非司酮于1986年被引入我国，国产米非司酮在1992年被用于临床。
[0003]传统的米非司酮口服制剂是直接用米非司酮原料药制成的。据《中国药典》2010版记载，米非司酮几乎不溶于水。由于药物的吸收过程主要是在溶解状态下进行的，而米非司酮溶解较慢，故其吸收过程也十分缓慢，在尚未被充分吸收时就已经通过代谢作用被排出体外，导致药物峰值血药浓度降低，疗效欠佳。
[0004]因此，目前临床上迫切需要一种具有较高水溶性的米非司酮制剂，以提高疗效，降低毒副作用。
[0005]包合物是一种有机晶体，是在一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，又称分子胶囊。而β_环糊精(β_⑶)由于具有“外亲水，内疏水”的特殊结构，可与多种客体包结，且无毒无害，故常被用于 制备包合物，有助于提高被包结客体的水溶性等性质。
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一在于提供一种具有较高水溶性的米非司酮环糊精包合物。
[0007]为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案:
[0008]一种米非司酮环糊精包合物，该包合物以环糊精为骨架包结米非司酮，其中β-环糊精与米非司酮的比例为(I~5):1。
[0009]本发明的目的之二在于提供一种米非司酮环糊精包合物的制备方法。
[0010]为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案:
[0011]一种米非司酮环糊精包合物的制备方法，包括如下步骤:
[0012]a、将米非司酮溶解于有机溶剂中形成米非司酮有机溶液；
[0013]b、将β -环糊精溶解于水中形成β -环糊精水溶液；
[0014]C、在剧烈搅拌的同时，向所述β -环糊精水溶液中加入所述米非司酮有机溶液；
[0015]d、持续所述剧烈搅拌0.5~24小时形成包合物溶液；
[0016]e、将所述包合物溶液进行干燥，获得米非司酮环糊精包合物。
[0017]进一步地，步骤a中，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇和乙醇中的至少一种；步骤c中，所述剧烈搅拌的方式为超声搅拌；步骤e中，所述干燥的方式为冷冻干燥或喷雾干燥。
[0018]本发明的目的之三在于提供一种含米非司酮环糊精包合物的药物组合物。
[0019]为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案:
[0020]含米非司酮环糊精包合物的药物组合物，该药物组合物为固体制剂，包含所述非司酮环糊精包合物以及至少两种辅料，所述辅料选自:淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基(甲基)纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、甘露醇、羟丙基纤维素、甜蜜素、阿斯巴甜、枸橼酸和碳酸氢钠。
[0021]进一步地，所述固体制剂为普通片、分散片、咀嚼片或泡腾片。[0022]更进一步的，所述固体制剂为分散片，则所述辅料选自乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基(甲基)纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、可压性淀粉、硬脂酸镁和微粉硅胶；所述固体制剂为咀嚼片，则所述辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基(甲基)纤维素、羟丙基纤维素、甜蜜素、阿斯巴甜和硬脂酸镁；所述固体制剂为泡腾片，则所述辅料选自淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸橼酸、碳酸氢钠、羟丙基甲基纤维素、甜蜜素、阿斯巴甜和硬脂酸镁。
[0023]本发明着重解决了米非司酮的水溶性问题。以环糊精作为骨架，将米非司酮制成包合物，能够大大改善米非司酮的水溶性。25°C下，纯米非司酮在水中的溶解度只有32 μ g,而制成包合物后的溶解度为812 μ g,提高了将近30倍。
[0024]因此，以米非司酮环糊精包合物代替传统米非司酮原料药制备口服试剂，可令药物在进入体内后被迅速吸收，从而提高药物峰值血药浓度，解决由于米非司酮难溶于水而导致的吸收缓慢、疗效欠佳等问题。
[0025]同时，由于药物吸收较快，故使得药物代谢的影响被降到最低，降低了毒副作用，增加了患者对药物的适应性。
【具体实施方式】
[0026]以下将结合实施例，对本发明的实施方式做详细说明。
[0027](I)、米非司酮环糊精包合物的制备
[0028]实施例1:
[0029]配方:
[0030]
【权利要求】
1.一种米非司酮环糊精包合物，其特征在于:该包合物以β-环糊精为骨架包结米非司酮，其中β-环糊精与米非司酮的比例为(I~5):1。
2.如权利要求1所述的米非司酮环糊精包合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤: a、将米非司酮溶解于有机溶剂中形成米非司酮有机溶液； b、将β-环糊精溶解于水中形成β -环糊精水溶液； C、在剧烈搅拌的同时，向所述β -环糊精水溶液中加入所述米非司酮有机溶液； d、持续所述剧烈搅拌0.5~24小时形成包合物溶液； e、将所述包合物溶液进行干燥，获得米非司酮环糊精包合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:步骤a中，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇和乙醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:步骤c中，所述剧烈搅拌的方式为超声搅拌。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:步骤e中，所述干燥的方式为冷冻干燥或喷雾干燥。
6.含如权利要求1所述的米非司酮环糊精包合物的药物组合物，其特征在于:所述药物组合物为固体制剂，包含所述非司酮环糊精包合物以及至少两种辅料，所述辅料选自:淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、微`晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基(甲基)纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、甘露醇、羟丙基纤维素、甜蜜素、阿斯巴甜、枸橼酸和碳酸氢钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于:所述固体制剂为普通片、分散片、咀嚼片或泡腾片。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于:所述固体制剂为分散片，所述辅料选自乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基(甲基)纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、可压性淀粉、硬脂酸镁和微粉硅胶。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于:所述固体制剂为咀嚼片，所述辅料选自乳糖、蔗糖、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基(甲基)纤维素、羟丙基纤维素、甜蜜素、阿斯巴甜和硬脂酸镁。
10.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于:所述固体制剂为泡腾片，所述辅料选自淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、枸橼酸、碳酸氢钠、羟丙基甲基纤维素、甜蜜素、阿斯巴甜和硬脂酸镁。
【文档编号】A61P15/04GK103505740SQ201210220155
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2012年6月29日
【发明者】杜霑林, 杨光, 李相 , 穆丽娟, 赵琴 申请人:上海新华联制药有限公司