具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供一类新的苯并间二氧杂环戊烯衍生物以及这类化合物的制备方法。这类由式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可以用于治疗或者预防阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s?disease)。式(I)中的R1、R2和A的定义见说明书。
【专利说明】具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
发明领域
[0001]本发明涉及一类新的苯并间二氧杂环戊烯衍生物，这类化合物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，可以用于治疗或者预防阿尔茨海默氏症(Alzheimer’ s disease)。本发明也涉及到这类化合物的制备方法。
[0002]发明背景
[0003]随着老年人口的迅速增长，患有阿尔茨海默氏症(Alzheimer，s disease)的人数也随之急剧增加。阿尔茨海默氏症又被称为阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer typedementia)或阿尔茨海默型老年痴呆(senile dementia of the Alzheimer type)。目前，虽然这种疾病在全球范围内的患病率仍然是未知的，但根据美国阿尔茨海默氏症协会(theAlzheimer’s Association)的最新报告，2011年美国大约有540万人患有阿尔茨海默氏症，而到2050年，在美国患有该疾病的人数将增至约1350万左右。因此，研发药效更好且副作用更小的治疗这种疾病的新药实在是当务之急。
[0004]阿尔茨海默氏症是最常见的一种老年痴呆，它已经成为美国人的第六大死因，而且是65岁以及65岁以上的美国人的第五大死因。虽然科学家已经对这种疾病进行了广泛而深入的研究，但迄今为止，对造成该疾病的确切原因仍不清楚。阿尔茨海默氏症是一种渐进性的疾病，它不断杀死神经细胞，破坏大脑中的神经连接，致使大脑中的组织被破坏，从而导致患者逐渐失去记忆、意识和判断力，并造成患者出现情绪紊乱和行为障碍。
[0005]阿尔茨海默氏症是一种不可逆转的疾病，现在尚无任何药物可以预防这种疾病，也没有任何药物可以治愈这种疾病或者延缓这种疾病的进程。目前用于治疗该疾病的药物只能减轻或改善该疾病的症状。这些被美国FDA批准使用的药物共有5个，其中4个是乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)抑制剂。乙酰胆碱(acetylcholine)是一种神经递质，是一种由神经释放的化学物质，它的作用就是刺激肌肉收缩，而乙酰胆碱酯酶的功能却是催化乙酰胆碱的水解，即分解乙酰胆碱。由于阿尔茨海默氏症伴随着乙酰胆碱活性的衰减，因此抑制乙酰胆碱酯酶就是治疗这种疾病的途径之一。目前，在临床使用的5个治疗阿尔茨海默氏症的药物，其中4个是乙酰胆碱酯酶抑制剂，这些乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐(donepezil)、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine),其中多奈哌齐(Sugimoto et al.US4895841 and 5100901 ；Pathi etal.WO 2007077443 ；Parthasaradhi et al.WO 2005003092 ；Dubey et al.WO 2005076749 ；Gutman et al.WO 200009483 ；Sugimoto et al.J.Med.Chem.1995, 38,481)是治疗阿尔茨海默氏症的一线药物。然而，多奈哌齐和其它四个药物都只能改善病人的症状，而且就是这种只能改善症状的作用也是短暂的，仅能持续约6-12个月，并且病人对这些药物的响应率也只有 50%左右(Alzheimer’s Association, 2011 Alzheimer’Disease Facts andFigures, Alzheimer’ s & Dementia, 2011, 7 (2), 208)。本发明提供一类新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，这是一类新的苯并间二氧杂环戊烯衍生物，是比多奈哌齐更有效的且副作用更小的治疗阿尔茨海默氏症的药物。
【发明内容】
[0006]本发明的目的之一在于公开了一类新的こ酰胆碱酯酶抑制剂——苯并间二氧杂环戊烯衍生物或其药学上适用的盐。
[0007]本发明所述的化合物可用式⑴表示:
[0008]
【权利要求】
1.式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R2独立地选自氢或甲基ダ和R2合起来为=Oダ和R2环合起来形成三元环。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1和R2环合起来形成三元环。
4.如以上任一项权利要求所述的化合物，其中，A选自苯基、R3取代的苯基、吡啶基、R4取代的吡啶基、嘧啶基、R5取代的嘧啶基；其中R3为I~5个取代基，独立地选自以下基团:卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或氰基；R4为I~4个取代基，独立地选自以下基团滷素、(C「C3)烷基、(C「C3)烷氧基、三氟甲基或氰基；R5为I~3个取代基，独立地选自以下基团:卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或氰基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，A选自苯基、R3取代的苯基、吡啶基、嘧啶基；其中R3为I~5个取代基，独立地选自以下基团滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或氰基。
6.如权利要求5所述的化合物,其中，A选自苯基。
7.如权利要求5所述的化合物，其中，A选自R3取代的苯基，优选2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，6- 二氟苯基。
8.如权利要求5所述的化合物，其中，A选自吡啶基，优选2-吡啶基或3-吡啶基。
9.如权利要求5所述的化合物，其中，A选自嘧啶基，优选嘧啶-2-基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物式(I)选自: 6-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5，7-二酮(1-1); 6-[2-[1-[(2_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5，7-二酮(1-2)；6-[2-[l-[(3-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5，7-二酮(1-3)； 6-[2-[1-[(4_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5，7-二酮(1-4)； 6-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5_f]异吲哚_7_酮(1-5)； 6-[2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮(1-6)； 6-[2-[1-[(3-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮(1-7)； 6-[2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮(1-8)； 6-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5_f]异吲哚-7-酮(1-9)； 6-[2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮(1-1O)； 6-[2-[1-[(3-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮(1-1l)； 6-[2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚-7-酮(1-12)； 6-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-7，7-二甲基_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5_f]异吲哚-5-酮(1-13)； 6-[2-[1-[(2_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-7，7-二甲基_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5-酮(1-14)； 6-[2-[1-[(3_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-7，7-二甲基_[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5-酮(1-15)； 6-[2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-7，7-二甲基-[I，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚-5-酮(1-16)； 6-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]螺环[[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚_7，I'-环丙烷]-5-酮(1-17); 6-[2-[1-[(2_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺环[[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚_7，I'-环丙烷]-5-酮(1-18)； 6-[2-[1-[(3_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺环[[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚_7，1' -环丙烷]-5-酮(1-19)； 6-[2-[1-[(4_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺环[[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚_7，1' -环丙烷]-5-酮(1-20)； 6-[2-[1-[(2_氯苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺环[[1，3] 二氧杂环戊烯并[4，5-f]异吲哚_7，I'-环丙烷]-5-酮(1-21)； 6-[2-[1-[(2_三氟甲基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺环[[1，3] 二氧杂环戊烯并〔4,5-fu 袖亟孬-7,1、l^al筘V5-圍(1-28);
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13.澍蓉降?蓉，斛书曲葫埘谗窆sstx浬姻斜I~12书mljfeas抖(I)矣?蓉m雄它们药学上可接受的盐。
14.如权利要求1~12中任一项所述的化合物在制备用于治疗或者预防与こ酰胆碱酯酶抑制剂相关的疾病的药物中的应用。
15.如权利要求1~12中任一项所述的化合物在制备用于治疗或者预防阿尔茨海默氏症(Alzheimer，s disease)的药物中的应用。
16.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括:将式II所示的化合物与式III所示的化合物反应得到:
17.如权利要求16所述的制备方法，其中式(II)化合物通过以下方法进行制备，包括:脱除式IV所示的化合物的氨基保护基:
18.如权利要求17所述的制备方法，其中R1和R2合起来为=0的式IV化合物，即式IV-1化合物通过以下方法进行制备，包括:将式V所示的化合物与式VI所示的化合物反应得到:
19.如权利要求17所述的制备方法，其中R1和R2均为氢的式IV化合物，即IV-2化合物通过以下方法进行制备，包括:将式IV-1所示的化合物先还原成醇，然后将形成的羟基转化成易离去的こ酰氧基，最后通过催化氢解将こ酰氧基脱掉以得到:
20.如权利要求17所述的制备方法，其中R1为甲基或乙基并且R2为氢的式IV化合物，即IV-3化合物通过以下方法进行制备，包括:对式IV-2所示化合物的5元内酰胺的亚甲基进行单烷基化以得到:
21.如权利要求17所述的制备方法，其中R1、!?2为甲基或乙基的式IV化合物，即IV-4化合物通过以下方法进行制备，包括:将式IV-3所示化合物的与R1相连的碳原子进一步进行烷基化以得到:
22.如权利要求17所述的制备方法，其中R1和R2环合起来形成三元环的式IV化合物，即IV-5化合物通过以下方法进行制备，包括:将式IV-1所示的化合物先与甲基格氏试剂反应形成醇，然后醇在酸性条件下脱水成烯，最后将产生的碳碳双键用Et2Zn/TFA/CH2I2转化成三元环以得到:
23.式II化合物，或其盐:
24.式IV化合物:
25.如权利要求1~12中任一项所述的化合物在治疗或者预防与こ酰胆碱酯酶抑制剂相关的疾病中的应用。
26.如权利要求1~12中任一项所述的化合物在治疗或者预防阿尔茨海默氏症(Alzheimer，s disease)中的应用。
【文档编号】A61K31/454GK103524515SQ201210226125
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2012年7月3日 优先权日:2012年7月3日
【发明者】白骅, 赵旭阳, 钟金清, 龚永祥, 朱齐凤, 刘晓宇, 郑晓鹤, 刘礼飞 申请人:浙江海正药业股份有限公司