专利名称：1-取代-1h-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明属化学领域，涉及I-取代-L7-l，2，4-三氮唑-5-甲酰胺(或3-甲酰胺)衍生物及其制备方法，以及所述化合物在制备癫痫治疗药物中的应用。
背景技术：
癫痫是一类因大脑多种病理过程引起的综合征。全世界每年大约有两百万人被诊断患有癫痫，癫痫已成为全球约1%人口的困扰。而现有的药物仅对6(T70%的癫痫患者有效，约2(T30%的病患对现有的治疗根本不起作用。另外，现有的药物也经常使患者产生诸多副作用，如镇静和神经元损伤等。因此，发现具有更高安全性、更低毒性以及对难治病人具更强有效性的抗癫痫药物迫在眉睫。 卢非酰胺是钠离子通道抑制剂，对癫痫动物模型具有广谱有效性，其中对于最大电休克模型的ED5tl为15. 5 mg/kg (腹腔注射)，对于皮下戊四氮唑模型的ED5tl为54. 5 mg/kg (腹腔注射)。该药物于2007年在欧洲上市，2008年在美国上市，作为Lennox-Gastaut综合征的辅助药物。鉴于卢非酰胺的良好特性，采用生物电子等排的策略，对1，2，3-三氮唑骨架进行替换，期望能获得结构新颖、具较强抗癫痫活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的I-取代-L7-1，2，4-三氮唑-甲酰胺衍生物，所述衍生物具有以下结构通式
权利要求
1.ー类I-取代-1^-1，2，4-三氮唑-甲酰胺衍生物，其特征在于，所述衍生物具有以下结构通式
2.权利要求I所述的ー类I-取代-W-1，2，4-三氮唑-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，化合物V和化合物VI通过以下步骤实现 (O卤代物I可以分为氯代物和溴代物，氯代物可直接购得；溴代物的合成有4种方法①以甲基取代的芳杂环化合物为原料，经NBS溴代得到；②以芳香醛为原料，经硼氢化钠还原，再经四溴化碳/三苯基膦溴代得到，或由三溴化磷溴代制得；③以芳香羧酸为原料，经四氢锂铝还原成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代制得；④以芳香羧酸为原料，先经硫酸ニ甲酯酯化，再经四氢锂铝还原成醇后用四溴化碳/三苯基膦溴代得到； (2)在碱存在下，卤代物I与L7-l，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯II经取代反应生成ー对异构体III和IV，反应温度为50 70°C，反应时间2 5小时，所得产物经柱层析分离得到纯品； (3)化合物III/ IV在氨气饱和的甲醇溶液中搅拌过夜，分别得到化合物V / VI，反应温度为室温，所得产物经重结晶得纯品； 反应式如下
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所用的碱选用叔丁醇钾、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三こ胺或ニ异丙基こ胺。
4.根据权利要求I所述的ー类I-取代-1//-1，2，4-三氮唑-甲酰胺衍生物在制备抗癫痫药物中的应用，其特征在于，所述衍生物为I-取代-Iガ-1，2，4-三氮唑-5-甲酰胺衍生物和I-取代2，4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物。
全文摘要
本发明提供一类1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-甲酰胺衍生物，甲酰胺基的取代位置处于1H-1,2,4-三氮唑环的5-位或3-位，卢非酰胺为先导化合物，将母核1,2,3-三氮唑替换成1,2,4-三氮唑，保留侧链甲酰胺结构不变，用不同取代的芳(杂)环替代2,6-二氟苯结构或改变苯环上的取代基种类、数量或位置，得到了一系列1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-5-甲酰胺/1-取代-1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺衍生物。药理活性筛选实验表明这些化合物具有较好的抗惊厥活性，可在制备抗癫痫药物中的应用。本发明制备方法设计合理，步骤简单，适于实用；所述衍生物具有以下结构通式。
文档编号A61K31/4196GK102731418SQ20121024289
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月15日 优先权日2012年7月15日
发明者刘滔, 胡永洲, 董晓武, 陈忠, 高燕萍 申请人:浙江大学