专利名称：吡唑衍生物的亚磺化方法
吡唑衍生物的亚磺化方法本申请是申请号为200780049644. 8、申请日为2007年11月5日、发明名称为“批唑衍生物的亚磺化方法”的专利申请的分案申请。本发明涉及一种亚磺化吡唑衍生物的新方法，其特征在于使5-氨基_1-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)与亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中胺选自环状仲胺且酸选自磺酸衍生物，其中S为[CF3S (0)]20 ;或CF3S (0) X，其中X指氟、氯、溴、碘、羟基或羟基的碱金属或碱土金属盐；或其混合物。吡唑类化合物的亚磺化涉及吡唑杂环碳原子上的氢原子被RS (=0)-基团取代。利用P(0)Cl3和CF3S(0)ONa的混合物将各种有机分子(不包括吡唑衍生物)直 接亚横化已经描述于 T. Billard, A. Greiner, B. R. Langlois, Tetrahedron 55 (1999),第7243-7250 页中。同样，C. ffakselman, M. Tordeux, C. Freslon, L. Saint-Jalmes, Synlett2001，第550-552页教导芳族化合物的直接亚磺化通过CF3S(O)ONa或CF3S(O)OK在三氟甲磺酸(CF3S(O)2OH)存在下进行。5-氨基_1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)的直接亚磺化方法已经描述于 EP-A 668 269、EP-A 1331 222、CN-A 1374298 以及 Y. Huilong，M. Zengeng, ff. Shujuan, J. Hebei University of Science of Technology,第 25 (2)卷，总第 69 期(2004)，序列号 1008-1542 (2004) 02-0018-03 中。在EP668269中已经描述了用三氟甲基亚磺酸CF3S (O)OH及其衍生物CF3S(O) Cl、CF3S (0) ONa、CF3S (0) N (CH3) 2 或 CF3S (0) N (CH2CH3) 2 亚磺化 5-氨基-I-[2，6- 二氯 ~4~ (三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)。作为氯化试剂提到了光气、氯甲酸酯、PCljP S0C12。描述了可以任选在等摩尔量的对甲苯磺酸存在下加入选自伯、仲或叔胺，优选二甲胺、批啶、三甲胺、二乙胺或异丙基胺的甲苯磺酸盐、盐酸盐和甲磺酸盐或气态氯化氢的试剂(“化合物C”)以使该反应完全。给出了下列反应物组合的实例CF3S (0) Cl，二甲胺对甲苯磺酸盐；CF3S (0) Cl，吡啶盐酸盐；CF3S (0) N (CH3) 2，对甲苯磺酸，盐酸；CF3S(O) Cl，二甲胺对甲苯磺酸盐，盐酸；和CF3S(O)ONa, 二甲胺对甲苯磺酸盐，SOCl20使用CF3S(O)Cl作为亚磺化剂进行的反应给出最高产率的终产物。已经开发了 CN-A 1374298中所述的方法来克服EP 668 269所述方法的某些缺点。CN-A 1374298 说明了 CF3S(O)Cl 极不稳定，CF3S(O)N(CH3)2 和 CF3SOOH 较难制备，而CF3S(O)ONa的反应性不高并且亚磺化反应中的产率相应地较低。CN-A 1374298描述了使用三氟甲基亚磺酸的钾盐CF3S(O)OK或三氟甲基亚磺酸钾和钠盐的混合物CF3S(O)OK/CF3S (O)ONa亚磺化5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)，其中将亚磺化剂与P0C13、PC13、S0C12、C0C12或氯甲酸三氯甲基酯组合。任选可以加入胺酸配合物二甲胺对甲苯磺酸盐以完成该反应。
给出了下列反应物组合的实例CF3S(0)OK ;二甲胺对甲苯磺酸盐；P0C13 ;和CF3S (0) OK/Na ； 二甲胺对甲苯磺酸盐；SOCl2。Huilong等描述了 5-氨基_1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑_3_甲腈(II)与三氟甲基亚磺酸钠(CF3S(O)ONa)、二甲胺对甲苯磺酸盐和SOCl2的反应，并加入催化量的DMF ( 二甲基甲酰胺)。 如EP-A I 331 222所述，使用N-三氟甲基亚磺酰基琥珀酰亚胺作为亚磺化剂在三乙胺存在下且不加入氯化试剂下亚磺化5-氨基-1-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)。分离中间体N-三氟甲基亚磺酰氨基吡唑并在Thia-Fries重排条件下转化成终产物5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。因此，5-氨基_1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)到终产物5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈(通用名锐劲特(fipronil))的亚磺化在文献中受到明显注意，焦点在于亚磺化剂的优化。然而，也如近来的综述文章“合成锐劲特及其主要中间体的研究进展”，ChineseJournal of Pesticides, 2004,第43卷,第12期,529-531所述,仍然发现卩比唑中间体的亚磺化通常并不适合大规模工业生产。本发明亚磺化的反应产物是锐劲特，其是具有显著重要性的市售杀虫剂。农药的工业制造方法由于利润原因通常应在产物的产率和纯度上满足高要求，而且最重要的是为了避免存在潜在有毒的副产物。这对锐劲特而言特别相关，因为它也用于动物健康产品中且因此也与宠物接触。法律上还要求工业制造方法避免工厂雇员以及环境暴露于可能对雇员健康或环境具有不利影响的试剂。因此，理想的是现在就有避免使用气态试剂如二甲胺的工业制造方法。此外，在工艺由实验室规模放大到工业规模的过程中，可能出现实验室中不可预见的问题。-例如，大量原料的填充和/或溶解在大规模上可能比在小容器中需要长得多的时间，结果反应动力学显著改变，从而使转化率和产物谱发生改变。-可以提到的另一实例是副产物的出现，这些副产物由于溶解度或特性的原因难以大规模与所需主产物分离。萃取、过滤和过滤器堵塞的问题可能发生。不溶性原料或反应(副)产物还可能影响搅拌、热消散或泵送，因此产生不均匀的反应混合物。-另一困难在于大规模工艺中反应温度的控制。温度等级通常较低，这可能影响副产物谱。由于高反应温度和/或侵蚀性反应介质可能引起腐蚀，并且由于经济原因，优选温和反应条件(低温)。-固体的吸湿性能可能使有利地在基本无水条件下进行的反应复杂化。例如，当上述工艺使用其中酸为H2SO4而不是本发明方法所定义的酸的胺酸配合物进行时，反应产率极差。-优选将非反应性催化剂用于本发明方法中以避免副反应。特定仲胺或伯胺可能与亚磺化剂反应并形成对反应混合物的搅拌产生问题的不溶性固体。-为了利于后处理，优选使用可以通过蒸馏除去的试剂。固体通过用酸性或碱性溶剂洗涤而除去。使用具有可能阻碍后处理过程中的相分离的相转移催化性能的试剂并不是有利的。针对该背景并面临锐劲特的现有工业生产所必需的原料之一为具有高环境毒性且 the Montreal Protocol on Substances that Deplete the Ozone Layer 规定不能用于生产的CF3Br (那时可能仅用作原料)这一事实(例如参见WO 01/30760)，本发明的目的是开发一种制造锐劲特的新的大规模工业方法，该方法以高纯度和产率得到锐劲特，同时避免使用危险试剂并且避免了工业反应控制的问题。因此，发现了开头所定义的方法。所得产物锐劲特适合用作农业应用和非作物应用的杀虫剂以防治害虫。另外，所得锐劲特适用于动物健康领域以防治动物健康害虫和寄生虫，尤其是长效防治哺乳动物上的蚤和蜱。
因此，本发明还涉及含有由本发明方法制备的5-氨基_1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈的杀虫或杀寄生虫组合物。同样，本发明涉及一种防治昆虫、螨虫或线虫的方法，包括使昆虫、螨虫或线虫或其食物供应源、栖息地、繁殖地或其场所与杀虫有效量的由本发明方法制备的5-氨基-1-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈接触；以及一种保护生长中的植物以防昆虫、螨虫或线虫侵袭或侵染的方法，包括向植物的叶面或种子或其中它们生长的土壤或水中施用杀虫有效量的由本发明方法制备的5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。根据这些方法，5-氨基-I- [2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈通常以5-2000g/ha的量施用。此外，本发明涉及一种处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的方法，包括向动物或其栖息地经口、局部或胃肠外给药或施用杀寄生虫有效量的由本发明方法制备的5-氨基-1-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐。本发明还涉及一种制备用于处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的组合物的方法，包括将由本发明方法制备的5-氨基-1-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其对映体或可兽用盐与可兽用载体混合。该组合物可以是浓缩物或者以杀寄生虫有效量含有5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。尽管对于在开始时或在亚磺化反应过程中加入的某些胺酸配合物给出了实例，但就胺酸配合物的具体性质对于反应控制或终产物锐劲特的产率和/或纯度的至关重要性没有教导。在EP-Al 668 269中给出了下列优选胺二甲胺、吡啶、三甲胺、二乙胺、异丙胺的甲苯磺酸盐、盐酸盐或甲磺酸盐。描述了使用二甲胺对甲苯磺酸盐和吡啶盐酸盐作为胺酸配合物的实例。类似地，在CN-A 1374298和Huilong等二者中，对于使用二甲胺对甲苯磺酸盐作为胺酸配合物给出了实例。
然而，如上所述，制备二甲胺对甲苯磺酸盐所需的二甲胺特别难以处理它是极度易燃、通过皮肤接触有害且刺激眼睛、皮肤和呼吸系统的气体。因此，对于大规模方法，必然处理因运输对环境产生的问题以及对工厂雇员的危险。现有技术文献均没有提到有利地使用环状仲胺作为胺酸配合物的胺，其中酸仅选自磺酸衍生物。本发明的新主题因此是一种亚磺化吡唑衍生物的方法，其特征在于使5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)与如上所定义的亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中胺选自环状仲胺且酸选自磺酸衍生物。
反应方案可以描述如下
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Ii锐劲特亚磺化剂优选选自三氟甲基亚磺酰氟、三氟甲基亚磺酰氯、三氟甲基亚磺酰溴、三氟甲基亚磺酰碘、三氟甲基亚磺酸、三氟甲基亚磺酸酐、三氟甲基亚磺酸钠、三氟甲基亚磺酸钾及其混合物。亚磺化剂更优选选自三氟甲基亚磺酸、三氟甲基亚磺酸酐、三氟甲基亚磺酸钠、三氟甲基亚磺酸钾及其混合物。根据本发明的优选实施方案，将三氟甲基亚磺酰氟、三氟甲基亚磺酰氯、三氟甲基亚磺酰溴或三氟甲基亚磺酰碘，更优选三氟甲基亚磺酰氯用作亚磺化剂。根据本发明的优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸钠用作亚磺化剂。根据本发明的另一优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸钾用作亚磺化剂。根据本发明的再一优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸用作亚磺化剂。根据本发明的又一优选实施方案，将三氟甲基亚磺酸酐用作亚磺化剂。根据本发明的优选实施方案，将混合比为0. 01:99. 99重量％_50:50重量％的三氟甲基亚磺酸钠和钾盐的混合物用作亚磺化剂。优选相对于5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]_1H_吡唑_3_甲腈使用I. 0-1. 35摩尔当量，最优选I. 2摩尔当量的亚磺化剂。在优选实施方案中，在使用之前干燥亚磺化剂，直到基本无水。“无水”是指固体中的水含量不超过5ppm至lOOppm。卤化试剂选自亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、草酰氯、光气、三光气((CCl3) 2C (=0))、氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、氯甲酸三氯甲基酯(trichloromethylchloromethanoat)
和二甲苯磺酰氯。
根据本发明的优选实施方案，将氯化试剂用作卤化试剂。优选将亚硫酰氯或磷酰氯用作氯化试剂。根据本发明的另一优选实施方案，将磷酰氯用作氯化试剂。最优选将亚硫酰氯用作氯化试剂。
优选相对于5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]_1H_吡唑_3_甲腈使用I. 15-1.35摩尔当量，最优选约I. 2摩尔当量的卤化试剂。我们发现胺酸配合物的选择在5-氨基_1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈的亚磺化中起关键作用。影响亚磺化反应的关键性能是空间(容积)性能、PKs值、溶解度和分子量。本发明的亚磺化反应为两步反应的单釜合成。第一步涉及CF3S(O)-基团在吡唑环的氨基上的加成。在第二步中经由Thia-Fries重排形成锐劲特
权利要求
1.亚磺化吡唑衍生物的方法，其特征在于使5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈(II)与亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试齐U下反应，其中所述胺为选自哌唆、2-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、咪唑、吡咯、哌嗪和吗啉的环状仲胺且所述酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸、4-乙基苯磺酸、4-氯苯磺酸、二甲苯磺酸、2，3- 二甲基苯磺酸、2，4- 二甲基苯磺酸、2，5- 二甲基苯磺酸、2，6-二甲基苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、二甲基苯磺酸异构体中两种或更多种的混合物、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸或三氟甲基磺酸，其中S为[CF3S(O)J2O ;或CF3S(0)X，其中X指氟、氯、溴、碘、羟基或羟基的碱金属或碱土金属盐；或其混合物。
2.根据权利要求I的方法，其中所述卤化试剂选自亚硫酰氯、亚硫酰溴、磷酰氯、草酰氯、光气、三光气((CCl3)2C(=0))、氯甲酸酯、五氯化磷、三氯化磷、氯甲酸三氯甲基酯以及二甲苯磺酰氯。
3.根据权利要求I或2的方法，其中所述卤化试剂为选自亚硫酰氯和磷酰氯的氯化试剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述胺酸配合物的所述环状仲胺由式NHR1R2定义，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成3-10员饱和或部分不饱和杂环体系，所述杂环体系未被取代或被1-3个C1-C8烷基或C1-C8齒代烷基取代且可以含有1-3个选自氧、氮和硫的其他杂原子。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述胺酸配合物的所述胺选自吗啉、哌啶或吡咯烷。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述胺酸配合物的所述酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸或二甲苯磺酸。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述亚磺化剂S选自CF3S(O)CUCF3S(O)OH、[CF3S (0) ] 20、CF3S (0) ONa, CF3S (0) OK 及其混合物。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述反应在选自甲苯、苯、二甲苯、三氟甲基苯、一氯苯、二氯苯和乙苯的有机溶剂中进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中将5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈的溶液加入所述亚磺化剂、所述胺酸配合物和所述卤化试剂的反应混合物中。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中相对于5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈使用I. 4-2. 2摩尔当量的所述胺酸配合物。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中相对于5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈使用I. 15-1. 35摩尔当量的所述卤化试剂。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中相对于5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈使用I. 0-1. 3摩尔当量的所述亚磺化剂。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在合并5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-IH-吡唑-3-甲腈、所述亚磺化剂、所述胺酸配合物和所述卤化试剂之后，在5-60分钟内将温度升至30-55° C，优选30-39° C。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中将反应产物5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈由一氯苯、二氯苯、乙苯或甲苯的溶液中结晶。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中在另一步骤中将5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈配制成杀虫组合物。
16.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中在另一步骤中将5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈配制成兽用杀寄生虫组合物。
17.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
18.由如权利要求3-14中任一项所限定的方法制备的5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈，其含有小于20ppm的溴。
19.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或根据权利要求18的5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈，其含有小于IOppm的化合物D
20.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或根据权利要求18或19的并且位于惰性气氛中的5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈，其含有小于200pm的以其氧化态(IV)含有硫的化合物。
21.杀虫或杀寄生虫组合物，含有如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
22.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-I- [2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈在防治害虫中的用途。
23.由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-I- [2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈在防治动物健康害虫和寄生虫中的用途。
24.一种防治昆虫、螨虫或线虫的方法，包括使昆虫、螨虫或线虫或其食物供应源、栖息地、繁殖地或其场所与杀虫有效量的由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈接触。
25.—种保护生长中的植物以防昆虫、螨虫或线虫侵袭或侵染的方法，包括向植物的叶面或种子或其中它们生长的土壤或水中施用杀虫有效量的由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈。
26.如权利要求24或25所要求的方法，其中5-氨基-I-[2，6-二氯_4_(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈以5-2000g/ha的量施用。
27.一种处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的方法，包括向动物或其栖息地经口、局部或胃肠外给药或施用杀寄生虫有效量的由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-I-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐。
28.一种制备用于处理、防治、预防或保护动物以免受寄生虫侵染或感染的组合物的方法，包括将由如权利要求1-14中任一项所限定的方法制备的或如权利要求17-20中任一项所定义的5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐与可兽用载体混合。
29.根据权利要求28的方法，其中5-氨基-I-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基亚磺酰基)吡唑-3-甲腈或其可兽用对映体或盐以杀寄生虫有效量存在。
全文摘要
本发明涉及一种亚磺化吡唑衍生物的方法，其特征在于使5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-3-甲腈(II)与亚磺化剂S在至少一种胺酸配合物存在下并在加入卤化试剂下反应，其中所述胺为选自哌啶、2-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、咪唑、吡咯、哌嗪和吗啉的环状仲胺且所述酸选自对甲苯磺酸、苯磺酸、4-乙基苯磺酸、4-氯苯磺酸、二甲苯磺酸、2,3-二甲基苯磺酸、2,4-二甲基苯磺酸、2,5-二甲基苯磺酸、2,6-二甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、二甲基苯磺酸异构体中两种或更多种的混合物、均三甲基苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸或三氟甲基磺酸，其中S为[CF3S(O)]2O；或CF3S(O)X，其中X指氟、氯、溴、碘、羟基或羟基的碱金属或碱土金属盐；或其混合物。
文档编号A61P33/14GK102746234SQ20121024570
公开日2012年10月24日 申请日期2007年11月5日 优先权日2006年11月10日
发明者C·格勒宁, J·J·朗莱特, M·凯尔, M·祖科普, O·库恩 申请人:巴斯夫欧洲公司