复方斑蝥中药组合物及其制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途
【专利摘要】本发明涉及一种复方斑蝥中药组合物及其制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，特别是在制备治疗放射性肺纤维化药物中的用途，本发明的复方斑蝥中药组合物由斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲等十一味药组成，在中药组合物的基础上增加相应的辅料采用常规方法制得复方斑蝥制剂，为放射性肺损伤疾病提供了新的治疗药物并拓展了复方斑蝥制剂的临床应用。
【专利说明】复方斑蝥中药组合物及其制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及复方斑蝥中药组合物及其制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的新用途，尤其是在制备治疗放射性肺纤维化药物中的用途。
技术背景
[0002]近年来，由于肺癌、食管癌的发病率较高，放射治疗作为一种有效治疗恶性肿瘤的方法之一，至今已有100多年的历史，已经成为这些肿瘤治疗的重要手段。
[0003]胸部恶性肿瘤的放射治疗始于20世纪20年代，随着临床实践，人们发现肺组织对放射线的敏感性是胸部肿瘤放射治疗限制性的主要因素，不当的放射剂量或者由于长期采用放射治疗，极易造成肺损伤。1922年Hines报道了两例经尸检证实由于胸部过量照射导致肺组织纤维化。1925年，Evasn和Leucntia将放射性肺损伤分为早期改变(放射性肺炎)和晚期改变(放射性肺纤维化)，一直沿用至今。放射性肺损伤已成为困扰放疗的一大难题。研究统计，常规放疗RP发病率可达20%~36.9%。
[0004]放射性肺损伤(radio-pulmonary lesion, RP)是由于对胸部的恶性肿瘤进行放射治疗引起的并发症，最多见于对肺癌、乳腺癌，其次是对食管癌、纵隔恶性肿瘤的放疗。接受放疗的病人I年之内常出现的并发症即为放射性肺炎，放射性肺炎不仅影响了患者的生存质量，还将导致慢性并发症放射性肺纤维化，放射性肺纤维化一旦发生，往住不可逆转，严重者会导致病人呼吸衰竭而死亡。
[0005]放射性肺炎(radiation pneumonitis),系由于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性淋巴瘤或胸部其他恶性肿瘤经放射治疗后，在放射野内的正常肺组织受到损伤而引起的急性炎症反应。早期主要表现为肺部充血及渗出改变，在放射的相应部位出现纹理增多和小片状影，边缘较模糊，严重时逐渐互相融合。停止放射治疗后部分轻者可以缓慢恢复，重者逐步发展成放射性肺纤维化，导致呼吸功能损害，甚致呼吸衰竭。
[0006]放射性肺纤维化(radiation pulmonary fibrosis, RPF),化是一种复杂的组织反应，主要特征是大量细胞外基质的沉积和成纤维细胞的过度增殖，正常组织成分被基质和各种胶原纤维取代，从而失去器官功能，其发生发展的机制至今尚未被阐明。放射性肺纤维化可由不适当的高剂量治疗和意外的电离辐射引起。肺纤维化过程包括肺组织的炎性损伤、组织结构破坏、以及肺间质细胞积聚的组织修复过程。在此过程中.肺炎症细胞(主要为单核巨噬细胞)、肺泡上皮细胞、内皮细胞和肺间质细胞(如成纤维细胞、肌成纤维细胞)通过分泌细胞因子、炎性介质等生物活性物质，发挥直接或间接作用。其中肺泡上皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞在纤维化发生及发展过程中可能起重要作用。放射区域出现放射性肺炎，部分经治疗吸收，但部分病人后期出现明显的纤维化，呈现放射区肺纹理粗乱、密集，纤维收缩，牵拉邻近组织移位，如纵隔和气管向病侧移，横膈上拉，肋间隙变窄，肺容积缩小等。健康区域代偿性肺气肿。临床表现为:刺激性干咳、气急和胸疼，时有发烧。病情重者其干咳持续存在，气急明显，活动后增剧。免疫功能下降严重，且易发生呼吸道感染，甚则并发右心衰竭。
[0007]当前，对该病的基础及临床研究不多，缺乏严格的诊断标准，治疗多数为对症处理、长期大剂量皮质激素治疗等。国际上主要采用激素类、抗氧化剂、细胞因子等防护药物来治疗放射性肺炎，而抑制放射性纤维化的药物，主要也是细胞因子制剂，化学药物和中草药几大类别。细胞因子制剂，包括干扰素、白细胞介素、细胞因子抑制剂。化学药常使用血管紧张素转化酶抑制剂、巯基化合物等，中药方面主要有粉防己碱、生脉注射液以及活血化瘀的药物。
[0008]尽管这些药物治疗放射性损伤具有一定效果，但由于细胞因子制剂、皮质激素及化学药物治疗周期长、不良反应较大，不宜作预防性给药或长期使用。因此，从中医中药的角度去探讨开发利用传统中药及其方剂的抗抑郁作用具有广阔的前景。
[0009]复方斑蝥制剂是以斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草为主要原料，提取其具有药用价值的提取物作为有效成分而制成的制剂，具有破血消瘦，攻毒蚀疮的作用，其中复方斑蝥胶囊收载于卫生部药品标准中药成方制剂第十七册，在临床上主要用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等。
[0010]本发明 申请人:分别在专利号为ZL200710200660.4、名称为“复方斑蝥口服制剂及其制备方法”和专利号为ZL200710077864.3、名称为“复方斑蝥液体制剂及其制备方法”的发明专利中，公开了用斑蝥、人参、黄芪、刺五加等十一味中药制备的复方斑蝥制剂及其制备方法。虽然之前的研究表明复方斑蝥制剂可以用于制备治疗肿瘤、调节免疫等多种病症的药物，但未见利用复方斑蝥制剂对放射性肺损伤方面的治疗作用的专利文献和研究报道。本 申请人:在随后的研究中还意外的发现，复方斑蝥制剂可以用于放射性肺损伤疾病的治疗，特别是对放射性肺纤维化方面具有明显的治疗效果。
【发明内容】
[0011]本发明的目的是提供一种复方斑蝥中药组合物及其制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的新用途，尤其是在制备治疗放射性肺纤维化药物中的用途。
[0012]中医认为，放疗是一种`热毒燥邪、侵袭与肺、热毒灼肺、伤津耗气、肺络瘀阻的过程。根据致病因素辨证论治，中医治疗放射性肺损伤的原则是清热解毒、生津润燥、养阴益气、活血化瘀。临床与实验研究表明:一些具有清热解毒、养阴益气、活血化瘀功效的中药具有不同程度的预防和治疗放射性肺损伤的作用，同时有些中药还具有放疗增效作用。
[0013]复方斑蝥制剂的处方为:斑蝥、人参、黄芪、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草。方中君药斑蝥具有破血逐瘀消漱、攻毒散结的功效，其主要成分斑蝥素能够抑制DNA和RNA合成，对肝脏和癌细胞有较强的亲和性。对原发性肝脏及其他肿瘤有效，且无骨髓抑制作用，还具有升高白细胞数，抗病毒、抗炎作用。另外，人参具有大补元气，补脾益肺，生津益血，安神增智的功效，用于元气虚脱证、肺脾心肾气虚证、热病气虚津伤口渴及消渴证；黄苗，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的功效，用于气虚乏力、食少便溏、中气下陷、表虚自汗；刺五加，具有益气健脾、补肾安神的作用，用于脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦。甘草，具有健脾益气、润肺止咳，解毒和中，调和百药之功效，女贞子，属于补益药，具有补益肝肾的作用。上述药材从中药分类上均属于补虚补气类药，协同增效，对养阴益气有着良好的功效。十一味药物辩证施治，具有清热解毒、消瘀散结、温补肾阳、补中益气的作用。
[0014]本发明所述复方斑蝥制剂，按照重量份计算，由中药原料斑蝥0.6-6份、人参
1.5-15份、黄芪7.5-100份、刺五加7.5-100份、三棱2.4-24份、半枝莲9-100份、莪术
2.4-24份、山茱萸3-30份、女贞子3-30份、熊胆粉0.05-1.0份、甘草1.5-15份经提取制备--? 。
[0015]最优选的配比为:斑蝥3.97份、人参9.92份、黄芪49.58份、刺五加49.58份、三棱15.83份、半枝莲59.5份、莪术15.83份、山茱萸19.83份、女贞子19.83份、熊胆粉0.4份、甘草9.92份。
[0016]在应用时，本发明的药物可以根据需要至少一种药学上常规载体，如稀释剂、填充齐?、粘合剂、赋形剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂和润滑剂等。
[0017]前述的复方斑蝥制剂优选以胶囊剂、注射剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、乳剂、溶液或悬浮剂的形式使用，更优选为胶囊剂。上述剂型均可按照药学领域的常规方法制备。
[0018]前述的复方斑蝥制剂的给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
[0019]本发明复方斑蝥制剂的制备方法中，其有效成分提取物可以采用卫生部药品标准中药成方制剂第十七册中复方斑蝥胶囊的提取工艺提取，可按照专利号为ZL200710200660.4、名称为“复方斑蝥口服制剂及其制备方法”的方法进行提取，也可以按照专利号为ZL200710077864.3、名称为“复方斑蝥液体制剂及其制备方法”中的方法进行提取，还可以用常规的方法进行提取。
[0020]本 申请人:进一步的`试验研究发现，复方斑蝥制剂确可用于治疗放射性肺损伤，并且无毒副反应，对治疗放射性肺纤维化也具有明显效果。
[0021]为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本 申请人:进行了一系列实验研究，以证明本发明的效果:
[0022]一、本发明对放射性肺损伤(RP)的作用
[0023]1、一般资料
[0024]接受放疗的肺癌患者40例.随机分为治疗组和对照组各20例。2组患者性别、年龄、病理分型、KPS评分及放化疗史均经X2检验，差别无统计学意义，临床资料具有可比性。
[0025]2、治疗方法
[0026]2组均采用6MV — X线大野(纵隔+原发灶)照射，2Gy/次，5次/周，总剂量:非小细胞肺癌62— 72Gy，小细胞肺癌46— 52Gy。治疗组同时给予按照实施例1_3的制备方法由斑蝥、人参、黄苗、刺五加、三棱、半枝莲、莪术、山茱萸、女贞子、熊胆粉、甘草制得的中药提取物，加水至100mL。分早、晚2次口服，5剂/周，至放疗结束。对照组不给予药物，两组饮食相同。
[0027]3疗效观察
[0028]3.1观察指标观察患者症状、体征变化；评价放疗前、放疗2周、放疗结束时(即6周)及放疗结束6个月时胸CT、血清TGF — β I浓度及KPS评分变化。
[0029]3.2放射性肺损伤评价RP诊断及分级采用放射肿瘤治疗协作组(RTOG)分级标准。症状> 2级者为观察对象，如咳嗽、胸闷、气短、呼吸困难等；体征如肺部干湿性罗音:胸部CT:在放射野内或附近弥漫模糊片状影、不透明毛玻璃样改变或实变者，病变范围沿照射野走行或超出照射野。[0030]3.3生活质量评分以KPS评分标准为指标
[0031]3.4统计学处理应用SPSS13.0统计软件计数资料采用X2检验，组内比较采用t检验，组间比较采用方差分析，P〈0.05为差异有显著性。
[0032]3.5治疗结果
[0033]3.5.1放射性肺损伤发生情况至放疗结束，2组RP发生率分别为:治疗组10%，对照组30%，2组间差异有统计学意义，P<0.05，见表1。发生急性RP情况如下:治疗组I级和2级各I例，无3、4级发生；对照组I级3例，2级2例，3级I例，4级O例。
[0034]表1 治疗组与对照组放疗结束时放射性肺损伤发生情况比较例
[0035]
【权利要求】
1.一种复方斑蝥中药组合物在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于:所述组合物，按照重量份计算，由斑蝥0.6-6份、人参1.5-15份、黄芪7.5-100份、刺五加7.5-100份、三棱2.4-24份、半枝莲9-100份、莪术2.4-24份、山茱萸3-30份、女贞子3-30份、熊胆粉0.05-1.0份、甘草1.5-15份经提取制备而成。
2.根据权利要求1所述的复方斑蝥中药组合物在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于:所述组合物，按照重量份计算，由斑蝥3.97份、人参9.92份、黄芪49.58份、刺五加49.58份、三棱15.83份、半枝莲59.5份、莪术15.83份、山茱萸19.83份、女贞子19.83份、熊胆粉0.4份、甘草9.92份经提取制备而成。
3.一种复方斑蝥制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于:该复方斑蝥制剂由权利要求1所述复方斑蝥中药组合物加入至少一种药学上常规的载体采用常规方法制备而成，载体常规如稀释剂、填充剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂和润滑剂。
4.根据权利要求3所述复方斑蝥制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于，该复方斑蝥制剂为胶囊剂、注射剂、片剂、滴丸剂、颗粒剂、乳剂、溶液剂、悬浮剂。
5.按照权利要求3所述复方斑蝥制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于:该复方斑蝥制剂的给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
6.根据权利要求4所述复方斑蝥制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于，该复方斑蝥制剂为胶囊剂。
7.根据权利要求4-6任一所述的复方斑蝥制剂在制备治疗放射性肺损伤药物中的用途，其特征在于，所述复方斑蝥制剂在制备治疗放射性肺纤维化药物中的用途。
【文档编号】A61K36/9066GK103656469SQ201210328040
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年9月7日 优先权日:2012年9月7日
【发明者】窦啟玲 申请人:贵州益佰制药股份有限公司