专利名称：一种广谱抗菌复方药及青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物的联合应用领域，具体涉及一种将青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用得到的抗菌复方药物。
背景技术：
病原微生物、寄生虫所致的感染性疾病是一类常见病。用化学药物治疗该类疾病时，应注意机体、病原体与药物三者之间的相互关系，一方面合理使用抗菌药物，发挥其抗菌作用，同时也应调动机体的抗病能力，以抑制病原微生物的生长，使机体迅速的恢复健康；另一方面应避免和减少药物对机体的不良反应，及细菌抗药性的产生。青蒿琥酯(artesunate)是青蒿素(artemisinin)的一种衍生物,其化学名是双氢 青蒿素_1，2α单丁二酸盐，分子式为C19O8H28，分子量384，是一个包含过氧化物基团(_C_0_0_C_)的倍半萜框架复合物。研究报道，青蒿琥酯具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和免疫调节等功能，且不易产生耐受性。此外，青蒿琥酯可配成多种制剂形式，给药方便。阿奇霉素化学名称为(21 ，35，41 ，51 ，81 ，101 ，111 ，125，135。14R)_13_[(2，6-二脱氧3-C-甲基-3-0-甲基A-L-核_已批喃糖基)氧]-2_乙基_3,5,6,8，10,12,14 b甲基-11-[ [3，4，6，-三脱氧-3-(二甲氨基)-β -D-木-已吡喃糖基]]-I-氧-6-氮杂环十五烷-15酮。阿奇霉素是新一代大环内酯类抗生素，是一种快速抑菌剂，通过阻碍细菌转肽过程从而抑制细菌蛋白的合成，使细菌处于静止状态，从而发挥杀菌作用。阿奇霉素具有抗菌谱广和抗菌谱强的特点。联合用药是指同时应用两种或两种以上的药物。临床上多数感染用抗生素即可控制，但当临床上通过减少耐药情况发生的时候，常常采取联合用药。由于抗菌药物种类多，作用特点各不相同，因此，选择合理的抗菌药物联合应用具有重要意义。已有针对青蒿琥酯的抗菌研究，且发现青蒿琥酯与庆大霉素、舒氨西林、头孢匹胺等抗生素联合使用时可明显增强抗生素对大肠杆菌的抗菌作用(李斌，周红《青蒿素及其衍生物药理作用研究有关进展》，中国临床药理学与治疗学，2010. 5，572-576)，专利文献CN101020056Α(专利号ZL 200710078254. 5)公开青蒿琥酯与庆大霉素有一定的抗菌协同作用，但庆大霉素临床用药剂量与中毒剂量相近，不良反应多，而毒性大，口服不易吸收，另外不能广谱抗菌；此外，青蒿琥酯与头孢匹胺、舒氨西林、氨苄西林、加替沙星的联合应用都只能注射用不能口服，使用不便。因而，临床上迫切需要一种用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便的联合应用抗菌复方药物。
发明内容
针对以上问题，本发明的目的在于提供一种用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便的联合应用抗菌复方药物。为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案
一种广谱抗菌复方药，其中活性成分至少包括青蒿琥酯与阿奇霉素按质量比I :I 4复配。所述广谱抗菌复方药，针对革兰阳性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为I :1，最佳为I :2。所述广谱抗菌复方药，针对革兰阴性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为I :4，最佳为I :2。所述广谱抗菌复方药，还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑齐U、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种；所述药物可以制成包括片剂、粉剂、粒剂或口服液在内的口服制剂，或制成注射液。 本发明另一母的在于提供青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用。其中，所述菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，所述革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌，所述革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例(质量比)范围是I :1 I :4，较佳为I :1，最佳配比为I :2。青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例(质量比)范围是I :1 I :4，较佳为I :4，最佳配比为I :2。所述应用中，所述药物还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑齐U、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种。所述药物可以制成片剂、粉剂、粒剂或口服液等口服制剂，也可以制成注射液。本发明提供了青蒿琥酯的一种新用途以及青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用制备抗菌复方药物。实验证明，青蒿琥酯除作为治疗疟疾药物外，青蒿琥酯、阿奇霉素单独使用都可以抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌的生长，但当青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用，可明显增强抗菌药物的抗菌(包括革兰阴性、阳性菌)效力，并可减少抗菌药物的使用剂量，还可明显降低细菌(包括革兰阴性、阳性菌)攻击小鼠死亡率。另一方面，该复方药既可以注射，也可以口服，因此本发明的联合应用抗菌复方药物具有用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便(可口服)的特点，适于推广应用。下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
具体实施例方式本发明将青蒿琥酯应用到抗菌领域，从而拓宽青蒿琥酯的用途，而且可以减轻现有抗菌药物的滥用及其导致的耐药现象。本发明的发明人进行了大量的试验，发现青蒿琥酯与阿奇霉素具有较好的协同抗菌作用，既可以注射，也可以口服，因而可以两者为活性成分制备出一种联合应用抗菌复方药物。特别是本发明复方药适宜口服，而青蒿琥酯与其它抗生素合用通常均不能口服，主要原因是其做成复方药物时稳定性不好，使本发明复方药物使用上明显更方便。本发明将青蒿琥酯与阿奇霉素进行联合应用，该应用不是疾病的治疗方法，而是在制备治疗疾病(抗菌)的药物中的应用，上述两种成分可以制备成组合物成为复方药物，也可以是两种单独的药剂，治疗时作为复方药物同时服用。体外细菌实验显示，青蒿琥酯、阿奇霉素单独使用都可以抑制革兰阳性菌和革兰阴性菌的生长，但当青蒿琥酯与阿奇霉素联合应用，能够产生协同抗菌效力，使两者的抗菌效力增强，青蒿琥酯能够降低阿奇霉素的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)，从而减少了该药物的使用剂量，在阿奇霉素单用的基础上，联合青蒿琥酯时使阿奇霉素降低了 I 4倍的使用剂量。本发明中提及的菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌，革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。而青蒿琥酯与其 它抗生素合用时文献中显示庆大霉素只对革兰氏阴性菌有作用。本发明的复方药，青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例范围(按质量)是I :1 4，较佳为I :1，最佳配比为I :2。青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例范围(按质量)是I :1 4，较佳为I :4，最佳配比为I :2。本发明以青蒿琥酯和阿奇霉素为活性成分的联合应用抗菌复方药物，需要的时候，还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素等，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一种或几种。本发明以青蒿琥酯和阿奇霉素为活性成分的联合应用抗菌复方药物可以制成片齐U、粉剂、粒剂、口服液等多种口服剂型，当然也可以为注射液形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。实验例I、体外检测青蒿琥酯和阿奇霉素联合应用对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌效果I 材料I. I实验药物青蒿琥酯(桂林南药股份有限公司)、阿奇霉素(河南天方药业股份有限公司)。I. 2试验菌革兰阳性菌金黄色葡萄球菌、肠球菌。革兰阴性菌大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌。I. 3 试剂MHA培养基(来源北京陆桥技术有限责任公司)、MHA肉汤(来源北京陆桥技术有限责任公司)、营养琼脂培养基(来源广东环凯微生物科技有限公司)、氯化钠(来源广东汕头市西陇化工厂)、灭菌水。
I. 4 仪器微量进样枪、培养箱、12 X 8的96孔平板。2 方法2. I菌悬液配制从传代菌种平板中挑选4 5个菌落，接种于MHA肉汤中增菌24h，菌悬液用O. 9%生理盐水稀释至< 100cfu/mL,计算使用菌悬液浓度为l(T5cfu/mL。2. 2最低抑菌浓度(MIC)测定将配好的2种抗菌药物(阿奇霉素浓度分另Ij为32、16、8、4、2、1、0· 5,0. 25、 O. 125μ g/mL ;青蒿琥酯浓度分别为 8192、4096、2048、1024、512、256、128、64μ g/mL)按棋盘法设计，分别在横向和纵向两两组合加入96孔平板中，每种抗菌药物取50 μ 1，再将10_5cf μ /mL的菌液100 μ I加入孔中，于37°C培养18 24h。每排有12孔，每排的第I 9孔各加入100 μ I用肉汤稀释成系列浓度的2种药液，第10孔加100 μ I肉汤和100 μ I菌液作阳性对照，第11孔中加ΙΟΟμ I肉汤作空白对照。有菌生长孔呈弥漫性浑浊或沉淀状态，无菌生长孔应为澄明，澄清时所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。2. 3最低杀菌浓度(MBC)测定将MIC实验项下，未见细菌生长的各孔培养物各吸取ΙΟΟμ I注入无菌平皿中，力口入营养琼脂培养基，充分摇匀，凝固后在37°C培养18 24h，平板上的菌落数小于5个的最小稀释度的药物浓度即为最低杀菌浓度(MBC)。2. 4联合药敏实验基本过程同MIC测定试验，同样将配好的2种抗菌药物按棋盘法设计，分别在横向和纵向两两组合加入96孔平板中，每种抗菌药物取50 μ 1，再将KT5CfyAiL的菌液100μ I加入孔中，于37°C培养18 24h。观察结果。细菌生长指标同单药药敏试验，无菌生长的最低浓度为联用时的MIC。记录单用药MIC和最佳组合效应用药时各自的MIC，以计算FIC指数。每次试验同步测定抗菌药物各自对被检测菌的MIC，以期监测使用同一时间的被检测菌的平行性。2. 5FIC指数计算与判断标准FIC指数=A药联合时的MIC/Α单用时的MIC+B药联合时的MIC/B单用时的MICFIC〈0.5为协同作用0. 5〈FIC ( I为相加作用KFIC ( 2为无关作用FIC>2为拮抗作用3实验结果表I阿奇霉素和青蒿琥酯单用时对不同细菌的MIC和MBC
权利要求
1.一种广谱抗菌复方药，其特征在于其中活性成分至少包括青蒿琥酯与阿奇霉素按质量比I :1 4复配。
2.根据权利要求I所述广谱抗菌复方药，其特征在于针对革兰阳性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为I :1，最佳为I :2。
3.根据权利要求I所述广谱抗菌复方药，其特征在于针对革兰阴性菌，青蒿琥酯与阿奇霉素质量比较佳为I :4，最佳为I :2。
4.根据权利要求I或2或3所述广谱抗菌复方药，其特征在于所述药物还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剤、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚こ烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚こ烯吡咯烷酮或聚こニ醇中的ー种或几种；所述药物可以制成包括片剂、粉剂、粒剂或ロ服液在内的ロ服制剂，或制成注射液。
5.青蒿琥酯与阿奇霉素在制备抗菌复方药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述菌包括革兰阳性菌和革兰阴性菌，所述革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌和肠球菌，所述革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阳性菌的合适比例(质量比)范围是I :1 I :4，较佳为I :1，最佳配比为I :2。
8.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于青蒿琥酯和阿奇霉素配伍作用革兰阴性菌的合适比例(质量比)范围是I :1 I :4，较佳为I :4，最佳配比为I :2。
9.根据权利要求5或6或7或8所述的应用，其特征在于所述药物还可以加入ー种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合齐U、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剤、润滑剂、稳定剂等，必要时还可加入香味剂、甜味剂及色素，具体可为淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、聚こ烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、可压性淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、交联聚こ烯吡咯烷酮或聚こニ醇中的ー种或几种。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述药物可以制成片剂、粉剂、粒剂或ロ服液等ロ服制剂，也可以制成注射液。
全文摘要
本发明公开了一种广谱抗菌复方药以及青蒿琥酯和阿奇霉素复配在制备抗菌药物的新用途。该广谱抗菌复方药其中活性成分至少包括青蒿琥酯与阿奇霉素按质量比11～4复配。实验证明，青蒿琥酯和阿奇霉素复配，无论是注射还是口服均可明显增强抗菌药物的抗菌(包括革兰阴性、阳性菌)效力，并可减少抗菌药物的使用剂量，还可明显降低细菌(包括革兰阴性、阳性菌)攻击小鼠死亡率。本发明的联合应用抗菌药具有用药剂量小、易吸收、抗菌谱广、抗菌谱强、不良反应少、使用方便(可口服)的特点，适于推广应用。
文档编号A61K31/7052GK102846651SQ201210359848
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者郑清四, 刘臣玉, 陆艳 申请人:桂林南药股份有限公司