一种治疗水肿的药物组合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种以阿魏酸钠和苦参素为活性成分的药物组合物，其重量比为1∶0.1-10，优选为1∶0.5-2，进一步提供了该组合物在制备治疗软组织水肿的药物中的应用。
【专利说明】一种治疗水肿的药物组合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及阿魏酸或其钠盐与苦参素组成的药物组合物及其制法和用途。
【背景技术】
[0002]水肿包括多种原因所致的组织间隙内液体增多所致的组织水肿和细胞内液体增加所致的细胞水肿，是器官功能障碍的主要病理过程。除了治疗原发病因以外，有关抗水肿药物的治疗引起人们的重视，我们的研究发现了阿魏酸或其钠盐与苦参素药物组合物具有协同抗水肿的作用，能够协同减轻组织细胞水肿。
【发明内容】
[0003]本发明提供了一种含有阿魏酸钠和苦参素组成的药物组合物，其中阿魏酸钠与苦参素的重量比为1: 0.1~10。优选为1: 0.25~4。
[0004]本发明提供了阿魏酸钠和苦参素药物组合物在制备治疗软组织水肿的药物中的用途。
[0005]本发明提供的药物组合物可以是胶囊、注射剂、片剂、凝胶剂，膜剂，水剂，酊剂。
[0006]本发明提供的胶囊的制备方法为:将阿魏酸和苦参素过80目筛，与淀粉混合均匀，加10%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混合后，选择 3号硬胶囊壳填充，套合胶囊帽，制成1000粒。
[0007]本发明提供的注射剂的制备方法为:在无菌操作室内秤取阿魏酸钠50g，苦参素50g,置于无菌容器中，加入无菌注射用水约1000ml,搅拌溶解,用氢氧化钠调pH值在6.5~
7.5范围内，补加无菌注射用水至2000ml，搅拌均匀，然后加入0.02%活性炭，搅拌5_10分钟，用无菌抽滤漏斗铺2层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的G6垂溶玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装在2ml安瓿瓶中，低温冷冻干燥约24-26小时后，无菌溶封，制得。
[0008]本发明提供的片剂的制备方法为:将阿魏酸钠50g，苦参素5g过80目筛，与40g淀粉混合均匀，加24gl0%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸镁混合后，压片，制得。
[0009]本发明提供的凝胶剂的制备方法为:将IOg卡波姆用20ml水分散，0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入约200ml纯化水溶胀12至24小时；将31g阿魏酸钠和69g苦参素用约100ml的纯化水溶解，加入到上述卡波姆溶液中混合，加入纯化水至500ml，混合均匀，用氨水调PH值至6.5-7.5，分装在20g的铝塑管中，质量检查合格后即得。
[0010]本发明提供的膜剂的制备方法为:阿魏酸钠10g，苦参素lg，溶解混合均匀；聚乙烯醇60g，羧甲基纤维素钠20g加入500ml水溶胀过夜，加入药物溶液加去离子水至1000ml，混合均匀，经真空脱气后出料，检测合格后灌装即得。
[0011]本发明提供的水剂的制备方法为:选取阿魏酸钠80g，苦参素120g，卡波姆lg。将卡波姆用100ml水溶胀，苦参素和阿魏酸钠加入100ml水溶解，两者混合后活性炭过滤，加水至1000ml，灌装瓶，灭菌，即得。
[0012]本发明提供的酊剂的制备方法为:选取阿魏酸钠16g，苦参素4g，用乙醇溶解，卡波姆lg。将卡波姆用100ml水溶胀，两者混合后活性炭过滤，加水和乙醇至1000ml，得60-75的乙醇水溶液，灌装瓶，即得。
【具体实施方式】
[0013]实施例1制备胶囊
[0014]将阿魏酸5g和苦参素50g过80目筛，与淀粉混合均匀，加10%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入干淀粉及硬脂酸镁混合后，选择3号硬胶囊壳填充，套合胶囊帽，制成1000粒。
[0015]实施例2制备注射剂
[0016]在无菌操作室内秤取阿魏酸钠50g，苦参素50g，置于无菌容器中，加入无菌注射用水约1000ml，搅拌溶解，用氢氧化钠调pH值在6.5~7.5范围内，补加无菌注射用水至2000ml，搅拌均匀，然后加入0.02%活性炭，搅拌5_10分钟，用无菌抽滤漏斗铺2层灭菌滤纸过滤，再用经灭菌的G6垂溶玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，分装在2ml安瓿瓶中，低温冷冻干燥约24-26小时后，无菌溶封，制得。
[0017]实施例3制备片剂
[0018]将阿魏酸钠50g，苦参素5g过80目筛，与40g淀粉混合均匀，加24gl0%淀粉浆制成软材，以14目筛制成颗粒，置70-80°C干燥后12目筛整粒，加入23g干淀粉及硬脂酸镁混合后，压片，制得。
[0019]实施例4制备凝胶剂`
[0020]将IOg卡波姆用20ml水分散,0.15g尼泊金甲酯用167ml丙二醇溶解后加入分散的卡波姆中，加入约200ml纯化水溶胀12至24小时；将31g阿魏酸钠和69g苦参素用约100ml的纯化水溶解,加入到上述卡波姆溶液中混合，加入纯化水至500ml,混合均匀,用氨水调PH值至6.5-7.5，分装在20g的铝塑管中，质量检查合格后即得。
[0021]实施例5
[0022]制备水剂:选取阿魏酸钠80g，苦参素120g，卡波姆2g。
[0023]将卡波姆用100ml水溶胀,苦参素和阿魏酸钠加入100ml水溶解,两者混合后活性炭过滤，加水至1000ml，灌装瓶，灭菌，即得。
[0024]实施例6制备复合物
[0025]取阿魏酸18g置容器中，加入乙醇溶解，苦参素2g溶解在乙醇中，缓慢加入阿魏酸乙醇溶液，边加边搅拌混合反应，减压干燥，得白色至类白色复合物。
[0026]实施例7制备酊剂
[0027]选取阿魏酸钠16g，苦参素4g，用乙醇溶解，卡波姆lg。将卡波姆用100ml水溶胀，两者混合后活性炭过滤，加水和乙醇至1000ml，得60-75%的乙醇水溶液，灌装瓶，即得。
[0028]实施例8制备膜剂
[0029]阿魏酸钠10g，苦参素lg，溶解混合均匀；聚乙烯醇60g，羧甲基纤维素钠20g加入500ml水溶胀过夜，加入药物溶液加去离子水至1000ml，混合均匀，经真空脱气后出料，检测合格后灌装即得。[0030]实施例9注射剂对骨折所致肌肉组织水肿的疗效观察
[0031](I)材料:实验动物:普通级Wistar大鼠，雄性，体重250g_300g，购自青岛市实验动物和动物实验中心，合格证号:SCXK(鲁)20090007。注射剂按制备例2方法进行制备。
[0032](2)方法:动物随机分为空白组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)，七叶皂苷钠对照组(5mg/kg),阿魏酸钠小剂量组(10mg/kg),中剂量组(20mg/kg),高剂量组(40mg/kg),苦参素小剂量组(10mg/kg),苦参素中剂量组(20mg/kg),苦参素高剂量组(40mg/kg),组合物4: I组剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(2.5mg/kg)】,中剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg) +苦参素(5mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(40mg/kg) +苦参素(IOmg/kg)】;组合物组2: I剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg)+苦参素(5mg/kg)】,中剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg)+苦参素(10mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(40mg/kg) +苦参素(20mg/kg)】,组合物组1:1剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(5mg/kg) +苦参素(5mg/kg)】，中剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(10mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg) +苦参素(20mg/kg)】,组合物组1: 2剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(5mg/kg)+苦参素(IOmg/kg)】,中剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(20mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(20mg/kg) +苦参素(40mg/kg)】。组合物组1: 4剂量组包括低剂量组【阿魏酸钠(2.5mg/kg)+苦参素(10mg/kg)】，中剂量组【阿魏酸钠(5mg/kg)+苦参素(20mg/kg)】,高剂量组【阿魏酸钠(10mg/kg) +苦参素(40mg/kg)】。
[0033]模型制备:每组10只动物，动物适应饲养5天后，禁食12_16h，常规腹腔注射麻醉。参考叶俊材等的方法制备大鼠骨折造成肌肉水肿模型方法稍有改进，[叶俊材等。活血化瘀汤对大鼠骨折周围肌肉肿胀的影响。浙江中医杂志，2007年9月第42卷第9期:542-3]。将大鼠右下肢脱毛，碘伏消毒。在胫骨粗隆内侧I~2mm处，用1.0mm克氏针穿人髓腔，拔出克氏针，徒手折骨，在胫骨中段以一拇指为支点，用较缓和的力量折骨，当感觉到骨折时，停止用力，避免骨折移位，克氏针从原穿针点进针，穿针到骨折远端，把克氏针体外部分用钢丝剪剪断，针尾埋于皮下，局部消毒后归笼。
[0034]将造模成功大鼠随机分组，各组腹腔注射相应药物，每日2次。在骨折造模48h，动物麻醉后取双侧胫前肌及趾背伸肌，称重，取部分肌肉组织常规制作病理切片，光镜下病理诊断评分:0分:无明显病理组织学改变；1分:肌肉纤维轻度水肿、充血；2分:肌肉纤维间中度水肿、充血，少许肌纤维变性坏死；3分:肌肉纤维严重水肿、充血，大量肌纤维变性坏死。其余将肌肉放110°C干燥箱中干燥24h，称量其干重。计算肌肉组织含水量(％ )=(肌肉湿重-肌肉干重)/肌肉湿重)X 100。
[0035]结果:模型组动物在48h肌肉组织肿胀系数明显增加，药物组合物可明显降低肌肉组织的肿胀系数，苦参素单独用药在40mg/kg有一定的降低肿胀系数的作用，阿魏酸钠未见明显减轻肿胀系数的作用。病理组织学检查显示模型组肌肉组织肿胀明显，药物组合物可明显减轻肌肉细胞的肿胀，效果明显好于单独用药组，与模型组比较*P < 0.05，**P<0.01，见表 I。
[0036]表1抗水肿作用
[0037]
【权利要求】
1.一种含有阿魏酸或其钠盐与苦参素组成的药物组合物，其中阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.1~10。
2.根据权利要求1所述的组合物，阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.25~4。
3.权利要求1或2所述的组合物在制备治疗软组织水肿的药物中的用途。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其以胶囊、注射剂、片剂、凝胶剂，膜剂，水剂，酊剂的形式存在。
5.以阿魏酸或其钠盐与苦参素组成的药物组合物，其中阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.1~10。
6.根据权利要求5所述的组合物，阿魏酸或其钠盐与苦参素的重量比为1: 0.25~4。
7.权利要求5或6所述的组合物在制备治疗软组织水肿的药物中的用途。
8.根据权利要求5或6所述的组合物，其以胶囊、注射剂、片剂、凝胶剂，膜剂，水剂，酊剂的形式存在。`
【文档编号】A61P7/10GK103768059SQ201210428220
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月19日 优先权日:2012年10月19日
【发明者】刘志峰, 袁静, 王伟, 裴晓坤, 徐萌欣, 马维富, 王勇波, 徐明波 申请人:青岛启元生物技术有限公司