专利名称：注射级盐酸氨溴索及其吸入用溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及注射级盐酸氨溴索原料药的精制提纯方法及其产品及应用。
本发明涉及一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法和用途。
背景技术：
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)是新一代呼吸道粘液调节剂,又名盐酸溴环己胺醇，祛痰和改善肺功能作用强等特点被广泛应用于临床。该药能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，使浆液分泌增加，黏液溶解稀释，并能加强纤毛的摆动，增加黏液运输系统的清除能力，使痰液易于排出。盐酸氨溴索亦是一种呼吸系统保护剂，具有抗氧化、 抑制炎症介质释放，松弛气道平滑肌，促进肺表面活性物质的合成和分泌等作用。盐酸氨溴索还能增加抗生素在气道中的药物浓度，从而提高抗生素的疗效。
盐酸氨溴索目前市场上所销售的盐酸氨溴索制剂有口服制剂和注射剂两大类型，其中，注射液分进口和国产两种，进口盐酸氨溴索注射液的有效期为5年，国产盐酸氨溴索注射液的有效期只有2年有的注射液有效期甚至仅为I年。之所以如此，是因为吸入剂中的有关物质增长过快，超过标准范围(总杂质不得过1.0% )。另外，目前市售的盐酸氨溴索原料杂质含量普遍较高，而作为注射制剂，若杂质的含量高则极有可能引入未知副作用，因此如何减少杂质种类及含量是值得探讨的问题。
研究结果表明超声雾化通过超声发生器薄膜的高频震荡，使加有盐酸氨溴索的雾化液产生直径5 m以下的均匀的气雾颗粒，随深吸气到达终末气管和肺泡。操作时可随时调节雾量大小及温度，避免引起患者不适，使药物达到更好疗效。
雾化吸入不仅能使痰液稀释，易于排出，解除支气管痉挛，还可湿润呼吸道，减少刺激，对维持呼吸道黏膜纤毛上皮细胞的正常功能及控制呼吸道炎症起着重要作用。吸入的药物可达末梢支气管、肺泡内，除对呼吸道局部产生作用外，还可通过肺组织吸收而产生全身性疗效。英文名称AmbroxoI Hydrochloride化学名反式_4-[(2 —氨基3，5_ 二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐分子式=C13H18Br2N2O · HCl 结构式
盐酸氨溴索超声雾化吸入是安全、有效促进患者痰液的排出，加快症状、体征的改善，提高治愈率的一种有效临床辅助措施，同时没有明显不良反应，值得临床推广。
通过对医院及医生的调研发现，临床亟需盐酸氨溴索雾化吸入疗法，目前国内并没盐酸氨溴索雾化吸入专有剂型上市。医院通常采用注射剂，用于雾化吸入治疗呼吸系统疾病，但盐酸氨溴索注射剂说明书中仅规定用于静脉注射，此类用法是有适应症外用药、研究资料缺乏和用法用量不明确等诸多风险，因此，盐酸氨溴索的雾化吸入用溶液制剂的开发将可满足临床用药强烈需求。发明内容
本发明的第一个目的是克服现有技术的不足，提供一种注射级盐酸氨溴索的精制方法，提高现有的盐酸氨溴索原料的纯度，同时方法简便可行。
本发明的第二个目的是提供一种吸入用盐酸氨溴索溶液，提高其稳定性将有效期延长至5年；同时提高药品的质量及其临床使用中的安全性。
本发明的第一个目的是这样实现的根据《中国药典》2010年版及EP7. O中盐酸氨溴索质量标准所记载的理化性质盐酸氨溴索在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。本发明人意外地发现盐酸氨溴索在 5% 20%重量体积比的乙醇水溶液中在加热回馏条件下较易溶解，而在冷却时又容易结晶析出。
注射级盐酸氨溴索的精制方法具体步骤如下(I)将口服级盐酸氨溴索用5% 20%体积比的乙醇水溶液加热回馏30分钟后， 使盐酸氨溴索完全溶解在该乙醇水溶液中，所述溶剂与盐酸氨溴索的体积质量比小于等于 20 :1，加热温度为60 100°C ;所述溶剂的单位为ml，盐酸氨溴索的单位为g ；(2)加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的0%-5%；(3)加热脱炭，然后热过滤；(4)将上述滤液静置至室温后置于_4 30°C环境中进行析晶，然后过滤，收集滤饼；(5)将上述滤饼烘干即得产物；所述盐酸氨溴索为氨溴索、酒石酸氨溴索、氢溴酸氨溴索及其它可药用盐。
所述溶剂为5 % 20 %体积比的乙醇水溶液所述析晶为搅拌析晶或自然静置析晶；或加入晶种；析晶温度为_4°C 30°C。
所述溶剂与盐酸氨溴索的体积质量比为3 :1-20 I。
所述溶剂与盐酸氨溴索的体积质量比为5 :1_12 I。
本发明的有益效果是大大提高了盐酸氨溴索的纯度，减少了由于杂质存在而引起的不良反应，经精制后的盐酸氨溴索即可应用于注射剂，也可应用于口服液或吸入用溶液等其他药物剂型。
本发明的第二个目的是这样实现的本发明提供一种吸入用盐酸氨溴索溶液液，以注射级盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物。具体而言，就是由活性成分盐酸氨溴索、稳定剂、PH调节剂，渗透压调节剂组成。本发明所述的制剂(吸入用盐酸氨溴索溶液)在水溶液状态下，其pH值为4. 0-7. O。4
本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的稳定剂是选自枸橼酸、乳酸、半胱氨酸盐酸盐一种或其中几种的组合。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的pH调节剂是选自氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钙一种或其中几种的组合。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的渗透压调节剂是选自氯化钠、氯化钙、氯化钾的一种或其中几种的组合。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液中药物浓度为O. 5 - 20mg/ml
本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法中，先溶解盐酸氨溴索，在溶解渗透压调节剂及稳定剂，有利于盐酸氨溴索的溶解，克服了盐酸氨溴索略溶于水的缺陷。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法中，加入稳定剂可以使盐酸氨溴索的液体制剂耐受高温灭菌，灭菌后的制剂性质稳定，不产生其他降解产物。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法中，将溶解后的溶液pH值调节在4. 0-7. O,能够使盐酸氨溴索更加稳定，不降解，不产生其他降解物。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法中，加入药用炭量O. 01%-0. 2%(W/V)时，对主药的吸附较少，且又可以有效地去除热源。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法中，灭菌步骤的工艺条件是115°C -121 °C，热压灭菌8-50分钟，使产品的无菌保证水平达到H)值为10-30，使产品达到无菌保证要求。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液制备具体步骤如下
处方组成盐酸氨溴索2. 0% - O. 01%、稳定剂O. 01% - 3. 0%、ρΗ调节剂O. 01% - 13%、渗透压调节剂O. 1% - 3. 0%、注射用水80% - 98% ；
方法步骤在配液容器中加入处方量50% 80%的注射用水，温度在55 85°C，加入处方量盐酸氨溴索，搅拌溶解后；再向溶液中再加入处方量的渗透压调节剂及稳定剂，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用O. 2M - IM的pH调节剂调节pH值范围在
4.0-7. O ;加入药用炭O. 1% (W/V)，搅拌20分钟，过滤除去药用炭，补充注射用水至全量，混合均匀；测定中间体含量及PH值；精滤；以每支Iml或2ml灌装于安瓿瓶中，充氮，封口 ；灭菌；灯检；入库；即得吸入用盐酸氨溴索溶液。本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液有效期为5年
与现有技术相比，本发明将口服级的盐酸氨溴索原料精制成注射级的盐酸氨溴索原料，纯度达到99. 97%以上；而且本发明精制、提纯工艺安全，盐酸氨溴索性状未呈现变化。本发明操作简便，成本较低，不需要特殊设备，非常适用于大规模工业化生产中经过本发明方法生产出的注射级的盐酸氨溴索原料显著增加了吸入用盐酸氨溴索溶液的稳定性一将有效期延长到5年；同时提高了药品的质量，确保了用药的安全性。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例I :注射级盐酸氨溴索的制备
称取IOOg的盐酸氨溴索置于三口瓶中，加入700ml的5%体积比的乙醇水溶液，水浴温度90-100°C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。实施例2 :注射级盐酸氨溴索的制备
称取IOOg的盐酸氨溴索置于三口瓶中，加入1200ml的5%体积比的乙醇水溶液，水浴温度60-80°C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的5%，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。实施例3 :注射级盐酸氨溴索的制备
称取IOOg的盐酸氨溴索置于三口瓶中，加入500ml的10%体积比的乙醇水溶液，水浴温度80-95 °C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的3%，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。实施例4 :注射级盐酸氨溴索的制备
称取IOOg的盐酸氨溴索置于三口瓶中，加入IlOOml的10%体积比的乙醇水溶液，水浴温度60-80°C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的5%，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。实施例5 :注射级盐酸氨溴索的制备
称取IOOg的盐酸氨溴索置于三口瓶中，加入400ml的20%体积比的乙醇水溶液，水浴温度80-100°C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的5%，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。实施例6 :注射级盐酸氨溴索的制备
称取IOOg的盐酸氨溴索置于三口瓶中，加入IOOOml的20%体积比的乙醇水溶液，水浴温度60-80°C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该溶剂中；停止加热，加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的5%，然后加热过滤(使用抽滤)，收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。实施例7 :吸入用盐酸氨溴索溶液的制备
权利要求
1.注射级盐酸氨溴索的精制方法具体步骤如下将口服级盐酸氨溴索用5% 20%体积比的乙醇水溶液；所述的乙醇水溶液与盐酸氨溴索的体积质量比小于等于20 1 ;水浴温度60-100°C，，加热回馏30分钟后，盐酸氨溴索完全溶解在该该乙醇水溶液中；停止加热，加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸氨溴索质量的0% 5%，然后加热过滤(使用抽滤),收集滤液并静置至室温，将滤液置于-4 30°C环境中进行析晶(可以加入晶种，搅拌析晶或静置析晶)，抽滤并收集滤饼，所得滤饼用烘箱干燥即得产物。
2.一种吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于其特征在于含有药用剂量的盐酸氨溴索、渗透压调节剂、稳定剂、pH调节剂；其药物浓度为O. 5 - 20mg/mL·
3.根据权利I所述的注射级盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于所述盐酸氨溴索为氨溴索、酒石酸氨溴索、氢溴酸氨溴索及其它可药用盐；所述溶剂为5% 20%体积比的乙醇水溶液；所述析晶为搅拌析晶或自然静置析晶；或加入晶种；析晶温度为_4°C 30°C ;所述溶剂与盐酸氨溴索的体积质量比为3 :1-20 I ;优选溶剂与盐酸氨溴索的体积质量比为5 1-12 I。
4.根据权利2所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于在于所涉及的稳定剂为枸橼酸、乳酸、半胱氨酸盐酸盐一种或其中几种的组合；所涉及的PH调节剂为氢氧化钠，碳酸钠，氢氧化钙一种或其中几种的组合；所涉及的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钙、氯化钾的一种或其中几种的组合。
5.根据权利2所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于先溶解盐酸氨溴索，在溶解渗透压调节剂及稳定剂，有利于盐酸氨溴索的溶解，克服了盐酸氨溴索略溶于水的缺陷。
6.根据权利2、5所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于加入稳定剂可以使盐酸氨溴索的液体制剂耐受高温灭菌，灭菌后的制剂性质稳定，不产生其他降解产物。
7.根据权利2、5所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于灭菌步骤的工艺条件是115°C _121°C，热压灭菌8-50分钟，使产品的无菌保证水平达到H)值为10-30，使产品达到无菌保证要求。
8.根据权利2所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于处方组成为盐酸氨溴索2. 0% - O. 01%、稳定剂O. 01% - 3. 0%、pH调节剂O. 01% - 13%、渗透压调节剂O. 1% -.3.0%、注射用水 80% - 98%ο
9.根据权利2、5、7所述的吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，其特征在于制备具体步骤为在配液容器中加入处方量10% 100%的注射用水，温度在55 85°C，加入处方量90% 115%的盐酸氨溴索，搅拌溶解后；再向溶液中再加入处方量90% 115%的渗透压调节剂及稳定剂，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用O. 2M - IM的pH调节剂调节PH值范围在4. 0-7. O ;加入药用炭O. 01% 1% (W/V)，搅拌10 60分钟，过滤除去药用炭，补充注射用水至全量，混合均匀；测定中间体含量及PH值；精滤；以每支Iml或2ml灌装于安瓿瓶中，充氮，封口 ；灭菌；灯检；入库；即得吸入用盐酸氨溴索溶液。
10.吸入用盐酸氨溴索溶液雾化给药制剂的用途，主要用于用于急性和慢性支气管肺感染中的分泌失调。
全文摘要
本发明涉及注射级盐酸氨溴索的精制方法，其特征在于将口服级盐酸氨溴索以小于等于201的比例，加入5％～20％体积比的乙醇水溶液；加热使其完全溶解；停止加热，冷却结晶析出盐酸氨溴索；滤除溶剂得到结晶，干燥即得。本发明涉及用本发明制得的注射级盐酸氨溴索原料制备吸入用盐酸氨溴索溶液；本雾化吸入溶液包括盐酸氨溴索、稳定剂、pH调节剂、渗透压调节剂。由于采用所述载体进行科学制备，确保了本发明的雾化吸入制剂在高温121℃、15min条件下降解产物最少，且能保持制剂的稳定—将有效期延长到5年。
文档编号A61K9/72GK102924302SQ20121044051
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月7日 优先权日2012年11月7日
发明者杨成, 强建华, 陆华龙 申请人:陕西合成药业有限公司