专利名称：L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用的制作方法
L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用技术领域
本发明属于医药领域，涉及L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用。
背景技术：
高脂血症是由于人体脂质代谢紊乱，血浆内脂质浓度超过正常范围的一种病症， 因脂质多与血浆中蛋白结合，故又称高脂蛋白血症。主要表现为血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过高或高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过低。血浆中的胆固醇、甘油三酯是动脉粥样硬化斑块中的主要成分，高脂血症不但直接参与和促进动脉硬化的形成，而且通过改变血液流变性而促进微血栓的形成，引起微循环障碍， 导致了心脑血管病的发生和发展，是心血管疾病的重要危险因素之一。因此，调节血脂和改善血液流变性对心血管病的防治具有重要意义。随着人们生活水平的提高，高脂血症的发病率逐年上升，已成为当前研究的热点。近年来，医药学的不断发展和研究，大规模临床实验强化降脂疗效和安全性结果的公布，他汀类药物成为降低血脂有效的药物，以作为临床心血管病防治的基础用药。然而，任何一种药物都会存在潜在的毒性和不良反应，并会随着剂量的增加而加大，而且降脂药物经过肝脏并不能减少肝脏的脂质沉积，有时反而会加重肝损害。因此，积极寻找一种有效降脂保肝的药物具有重大意义。
L-鸟氨酸在体内的主要作用是参与尿素循环，能迅速激活肝细胞内的尿素循环， 将机体在病态下产生的有害的二氧化碳及氨通过尿素循环排出体外，使得肝脏内酶代谢逐步恢复，从而使得肝脏的活力得到恢复，起到保肝、护肝的作用。有研究资料证明，L-鸟氨酸能促进下丘脑分泌生长激素，而生长激素能够促进糖与脂肪的代谢以及蛋白质的合成， 因此，L-鸟氨酸能够促进脂质代谢和激活尿素循环，为机体提供更多能量并降低血氨。而阿司匹林能使PG合成酶(环加氧酶)活性中心的丝氨酸乙酸化而失活，降低ADP、胶原和人凝血酶诱导的血小板聚集率，减少血小板中TAX2(血栓素)的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成，临床用于防治血栓形成及血栓栓塞性疾病。目前国内外未见L-鸟氨酸阿司匹林制备方法的报道，亦没有L-鸟氨酸阿司匹林用于制备降脂保肝药的报道。发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种L-鸟氨酸阿司匹林复盐。
本发明的另一个目的是提供上述L-鸟氨酸阿司匹林复盐的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述L-鸟氨酸阿司匹林复盐在制备降脂保肝药中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现
一种L-鸟氨酸阿司匹林复盐，该复盐是通过下列方法制备得到的
方法一配制游离L-鸟氨酸的水溶液，再向其中加入阿司匹林进行反应，得到 L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液，再将其以结晶的形式析出；或者
方法二 将阿司匹林的乙醇溶液与游离L-鸟氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的沉淀，然后将沉淀溶解得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的水溶液，再进行重结晶， 即得。
所述的L-鸟氨酸阿司匹林复盐，其晶体中L-鸟氨酸与阿司匹林的摩尔比为I: I。
所述的L-鸟氨酸阿司匹林复盐，该复盐中水杨酸含量在O. 2fft%以下。
所述L-鸟氨酸阿司匹林复盐的制备方法，该方法包括下列步骤
方法一配制游离L-鸟氨酸的水溶液，再向其中加入阿司匹林，使两者充分反应， 得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液，再将其以结晶的形式析出；或者
方法二 将阿司匹林的乙醇溶液与游离L-鸟氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的沉淀，然后将沉淀溶解得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的水溶液，再进行重结晶， 即得。
所述的制备方法，其中游离L-鸟氨酸是通过下列方法得到的从发酵液中提取、 化学合成、酶反应、或者将L-鸟氨酸盐通过脱盐得到。
所述的制备方法，其中反应物中L-鸟氨酸与阿司匹林的摩尔比为O. 5^2 :1，反应温度为 10°C -25°C。
上述的制备方法的方法一中阿司匹林的投料方式为阿司匹林的晶体或粉末或溶液投入游离L-鸟氨酸的水溶液。
所述的制备方法，其中结晶方法为向L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液中添加溶析剂，或者降低溶液的温度，或者蒸发溶液的溶剂，或者向溶液中添加晶种使之析出结晶，或者这些方法的组合。
所述的制备方法，其中结晶方法中L-鸟氨酸阿司匹林盐溶液为其水溶液，其质量浓度为30% 60%。
所述的制备方法，结晶过程中温度控制在-10°C 25°C，优选(T20°C。
所述的制备方法，其中溶析剂为亲水性有机溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、 丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈中的一种或多种；溶析剂的加入量为L-鸟氨酸阿司匹林盐溶液体积的广8倍，优选2飞倍。
所述的制备方法，其中溶析剂的加入速率为O. ImL. mirT1"!. 5mL. mirT1,优选O.2mL. mirT1 O. 8mL. mirT1,进一步优选为 O. 4mL. mirT1 O. 6mL. mirT1。
所述制备方法，其中晶种加入时期为流加的亲水性有机溶剂的体积为L-鸟氨酸阿司匹林盐溶液体积的O. Γ2. 5倍时，优选为O. 5^1. 5倍时；晶种加入量为相对反应液中含有的L-鸟氨酸阿司匹林盐的量的O. f 5wt%，优选为O. 5^2. 5wt%。
所述的L-鸟氨酸阿司匹林复盐在制备降脂保肝药中的应用。
进一步，本发明的详细技术方案为
L-鸟氨酸阿司匹林为L-鸟氨酸和阿司匹林的复盐，化学结构式如下所示，外观为白色结晶性粉末。
权利要求
1.一种L-鸟氨酸阿司匹林复盐，该复盐是通过下列方法制备得到的 方法一配制游离L-鸟氨酸的水溶液，再向其中加入阿司匹林进行反应，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液，再将其以结晶的形式析出；或者 方法二 将阿司匹林的乙醇溶液与游离L-鸟氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的沉淀，然后将沉淀溶解得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的水溶液，再进行重结晶，即得。
2.根据权利要求I所述的L-鸟氨酸阿司匹林复盐，其特征在于所述的晶体中L-鸟氨酸与阿司匹林的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求I所述的L-鸟氨酸阿司匹林复盐，其特征在于所述的复盐中水杨酸含量在O. 2wt%以下。
4.权利要求I所述L-鸟氨酸阿司匹林复盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤 方法一配制游离L-鸟氨酸的水溶液，再向其中加入阿司匹林，使两者充分反应，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液，再将其以结晶的形式析出；或者 方法二 将阿司匹林的乙醇溶液与游离L-鸟氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的沉淀，然后将沉淀溶解得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的水溶液，再进行重结晶，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于游离L-鸟氨酸是通过下列方法得到的从发酵液中提取、化学合成、酶反应、或者将L-鸟氨酸盐通过脱盐得到。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于反应物中L-鸟氨酸与阿司匹林的摩尔比为O. 5 2 :1，反应温度为IO0C -250C ο
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于方法一中阿司匹林的投料方式为阿司匹林的晶体或粉末或溶液投入游离L-鸟氨酸的水溶液。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的结晶方法为向L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液中添加溶析剂，或者降低溶液的温度，或者蒸发溶液的溶剂，或者向溶液中添加晶种使之析出结晶，或者这些方法的组合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述结晶方法中L-鸟氨酸阿司匹林盐溶液为其水溶液，其质量浓度为30°/Γ60%。
10.根据权利要求8所述的制备方法，特征在于结晶过程中温度控制在-10°C^25°C，优选0 20°C。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的溶析剂为亲水性有机溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈中的一种或多种；溶析剂的加入量为L-鸟氨酸阿司匹林盐溶液体积的f 8倍，优选2飞倍。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的溶析剂的加入速率为O.ImL.mirf1 L 5mL. mirf1,优选 O. 2mL. mirf1 O. 8mL. mirf1,进一步优选为 O. 4mL. mirf1 O. 6mL.mirf1。
13.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于所述的晶种加入时期为流加的亲水性有机溶剂的体积为L-鸟氨酸阿司匹林盐溶液体积的O. Γ2. 5倍时，优选为O. 5^1. 5倍时；晶种加入量为相对反应液中含有的L-鸟氨酸阿司匹林盐的量的O. l 5wt%，优选为O.5 2. 5wt%。
14.权利要求I所述的L-鸟氨酸阿司匹林复盐在制备降脂保肝药中的应用。
全文摘要
本发明属于医药领域，公开了L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用。该L-鸟氨酸阿司匹林是通过以下方法制备得到的配制游离L-鸟氨酸的水溶液，再加入阿司匹林进行反应，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的溶液，再将其以结晶的形式析出；或者将阿司匹林的乙醇溶液与游离L-鸟氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鸟氨酸阿司匹林盐的沉淀，再将沉淀溶解，进行重结晶，即得。得到的晶体中L-鸟氨酸和阿司匹林的摩尔比为1:1。该制备方法简单易行、成本低、得率高、提高了L-鸟氨酸阿司匹林的质量。经动物实验研究证实，L-鸟氨酸阿司匹林具有降脂保肝功能，可用于制备降脂保肝药物。
文档编号A61P1/16GK102976962SQ201210472148
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月20日 优先权日2012年11月20日
发明者万红贵, 熊洋 申请人:万红贵