专利名称：氨基卟啉-聚n-异丙基丙烯酰胺铕配合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物及其制备方法，所述配合物是一种具有肿瘤靶向性和温敏性、带有大环共轭结构的高分子化合物，利用氨基卟啉的酸性环境敏感性使其在体内循环过程中富集在肿瘤组织附近，再用405nm或者630nm波长激光照射肿瘤靶向部位，使卟啉被激发进而促使活性氧产生，由其杀死癌细胞，属于高分子光动力学疗法技术领域。
背景技术：
PDT (photodynamic therapy,光动力学疗法)是近20年发展起来的一种新型的治疗恶性肿瘤的方法。现在，PDT在治疗非肿瘤疾病方面也得到了广泛的重视，在不久的将来能成为治疗皮肤病、老年失明、冠心病、艾滋病、自体免疫系统疾病和白血病等顽疾的有效手段。它与手术、化疗和放疗等三大传统治疗肿瘤手段相比，具有如下优点一是对肿瘤有相对的选择特异性，能定向地消灭原发和复发肿瘤，很少损伤正常组织，毒副作用小，例如一般的化疗药物进入人体后无需外加条件便具有细胞毒性，在杀伤癌细胞的同时，也会对正常器官和细胞造成不同程度的损伤，是一种全身性的毒性作用，而PDT则不然；二是不影响其他治疗，可与化疗、放疗同时进行，且具有一定的协同作用，可重复治疗；三是对各种癌症都有疗效， 抗瘤谱较广。光动力学疗法的作用基础是光动力学反应，是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是在特定波长激光的照射下，被人体组织吸收的光敏剂如TPP(四苯基卟啉)、酞菁类化合物等受到激发，激发态的光敏剂又把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单线态氧-O2，单线态氧和相邻的生物大分子中的氧化敏感基团发生作用，导致其氧化失活，产生细胞毒作用而导致肿瘤细胞受损乃至死亡，卟啉等作为一种治疗光敏剂得到认可。可见，采用PDT时，光敏药物经注射进入人体以后，很快会在不同的组织中形成不同的浓度分布，之后又以不同的速率下降，并在数天后大部分排出体外。摄取了该光敏药物的人体组织如果没有受到光的照射就不会引发光动力反应，也就不会产生细胞毒性。即使受到了光的照射，只要光的波长、辐照量或人体组织中的药物浓度不符合或者未达到要求，细胞也不会受到大的损伤。所以，PDT其作用是一种局部可控光毒性作用。20世纪40年代末Figge等发现血卩卜啉(hematoporphyrin)可被淋巴结、肿瘤、胚胎或创伤组织摄取，当被紫外线照射后，能产生一种明亮的橘红色荧光。1955年Rasmussen-Taxdal等给10例恶性肿瘤患者静脉注射500 IOOOmg的血卩卜啉,发现8例患者肿瘤部位有突光。20世纪60年代开始应用HpD(Hematoporphyrin Derivative,血卩卜啉衍生物)对恶性肿瘤进行荧光定位诊断，如Lipson等先后报道了 50例支气管肺癌和食管癌患者的诊断结果，80%以上得到确诊，并首次提出了荧光内镜检查法的概念。这些研究成果使得HpD成为最早用于PDT的检测用光敏剂。但是，包括HpD在内的TPP水溶性差，有细胞毒性，进入人体后会形成全身性分布。有关PNIPAM(聚N-异丙基丙烯酰胺)的现有技术包括一是在该聚合物的末端引入各种功能性基团形成嵌段聚合物，从而改变其作为一种温敏性聚合物的LCST(最低临界溶解温度)，二是使NIPAM (N-异丙基丙烯酰胺)与某种单体发生共聚合反应形成共聚物，从而改变该聚合物的LCST。ATRP (原子转移自由基聚合法)也称金属催化自由基聚合法，其引发剂为有机卤化物(R-X)，聚合体系的催化剂由低价的过渡金属盐与有机配体形成的过渡金属配合物组成，所述的过渡金属盐如CuCl，所述的有机配体如联二吡啶、多元胺等给电子体。聚合过程借助于氧化还原反应，能够在活性自由基与休眠种间形成动态的可逆平衡，从而达到使聚合反应活性、可控的目的。现有技术采用ATRP合成PNIPAM,聚合反应的动力学曲线显示出此聚合反应为活性、可控聚合，所制得的聚合物分子量分布很窄，多分散系数在1. 06^1. 08范围内。稀土元素独特的4f电子构型使得它的化合物具有优良的电、光、磁性能，尤其是其光谱学性质使得稀土化合物成为一种重要的发光材料。稀土高分子发光材料诞生于1963年，Wolff等将小分子配合物Eu (TTA) 3加入到了 PMMA (聚甲基丙烯酸甲酯)中，其中TTA为a -噻吩甲酰三氟丙酮，是一种有机小分子配体。也就是在聚合物中引入铕和有机小分子配体，得到二元和三元配位聚合物，成为一种能够用于生物标记和荧光分子探针领域的稀土高分子发光材料。例如，把聚合物分别与铕和TTA配位，制得了二元配合物Ar-PNIPAM/Eu(III)和三元配合物 PNIPAM/Eu(III)/TTA。
发明内容
本发明的目的在于，获得一种卟啉药物，用于光动力学疗法中的肿瘤检测与治疗，同时阻隔卟啉本身的细胞毒性，增强该药物的水溶性和肿瘤靶向性，为此我们发明了一种氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物及其制备方法。本发明之氨基卟啉-聚 N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法其特征在于，将(NH2)n-TPP制备成ATRP引发剂NH2-TPP-X, X为齒素；采用所述引发剂引发NIPAM聚合得到聚合物(NH2)n-TPP-PNIPAM ;将三价铕通过有机小分子配体TTA与所述聚合物配位得到配合物(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(III)-TTA，n=l, 2，3。本发明之氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物其特征在于，其简式为(NH2) n-TPP-PNIPAM-Eu (III) -TTA,式中TPP为四苯基卟啉，简称卟啉，PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺，Eu(III)为三价铕，TTA为a -噻吩甲酰三氟丙酮；其结构式为
权利要求
1.一种氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，将(NH2)n-TPP制备成ATRP引发剂NH2-TPP-X, X为卤素；采用所述引发剂引发NIPAM聚合得到聚合物(NH2)n-TPP-PNIPAM ;将三价铕通过有机小分子配体TTA与所述聚合物配位得到配合物(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(III)-TTA，n=l, 2，3。
2.根据权利要求1所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，采用Adler法合成TPP，经过硝化、还原得到(NH2)n-TPP, n=l, 2，3，反应式为
3.根据权利要求1所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，用a - 代酰卤将(NH2)n-TPP制备成(NH2)n-TPP-X, n=l, 2，3，其中X为卤素。
4.根据权利要求3所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，当 n=2 时，(NH2)n-TPP 有两种异构体:ciS-TPP- (NH2) 2 和 trans-TPP- (NH2)2,Cis-TPP-(NH2)2 被制备成(NH2)2-TPP-Cl 的反应式为
5.根据权利要求1所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，在Cu⑴X/有机配体催化体系中由(NH2)n-TPP-X引发NIPAM聚合，得到(NH2)n-TPP-PNIPAM, n=l, 2，3。
6.根据权利要求5所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，当(NH2)n-TPP-X为由Cis-TPP-(NH2)2制备的(NH2)2-TPP-Cl时，引发的聚合反应式为
7.根据权利要求1所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法，其特征在于，当(NH2)n-TPP-PNIPAM为由Cis-TPP-(NH2)2制备的(NH2)2-TPP-Cl所引发而生成的聚合物时，产生(NH2)2-TPP-PNIPAM-Eu(III)-TTA 的反应式为
8.一种氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物，其特征在于 A.其简式为(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(III )_TTA，式中TPP 为四苯基卟啉，PNIPAM 为聚N-异丙基丙烯酰胺，EudII)为三价铕，TTA为a -噻吩甲酰三氟丙酮； B.其结构式为
9.根据权利要求8所述的氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物，其特征在于，(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu (III) -TTA是一种卟啉化合物，分子量在4000 20000范围之内；组成该卟啉化合物的基本骨架是卟吩自由碱环，而组成卟吩的是四个吡咯环和四个次甲基，它们桥联起来构成一个具有大n共轭体系的芳香性平面型卟吩分子，叶吩分子结构式为
全文摘要
氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物及其制备方法属于高分子光动力学疗法技术领域。本发明之氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物制备方法其特征在于，将(NH2)n-TPP制备成ATRP引发剂NH2-TPP-X，X为卤素；采用所述引发剂引发NIPAM聚合得到聚合物(NH2)n-TPP-PNIPAM；将三价铕通过TTA与所述聚合物配位得到配合物(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(Ⅲ)-TTA，n=1,2,3。本发明之氨基卟啉-聚N-异丙基丙烯酰胺铕配合物其特征在于，其简式为(NH2)n-TPP-PNIPAM-Eu(Ⅲ)-TTA，式中TPP为四苯基卟啉，简称卟啉，PNIPAM为聚N-异丙基丙烯酰胺，Eu(Ⅲ)为三价铕，TTA为α-噻吩甲酰三氟丙酮。
文档编号A61P35/00GK103059184SQ20121056705
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月24日
发明者段潜, 杨扬, 李艳辉, 常晶晶 申请人:长春理工大学